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作者：劉萍鄔春華劉弘周志俊單位：復旦大學公共衛(wèi)生學院教育部公共衛(wèi)生安全重點實驗室上海市疾病預防控制中心

有機磷農(nóng)藥（organophosphoruspesticides,OP)在世界范圍內(nèi)廣泛使用，可通過皮膚、消化道和吸入等途徑對人畜產(chǎn)生較高毒性，常因使用或保管不慎發(fā)生中毒。通常認為食品是一般人群接觸OP的主要來源。同時，OP的殘留物也會對生物造成長期慢性危害，F(xiàn)enske等[1]發(fā)現(xiàn)室外的OP因水解和光照能很快降解，但室內(nèi)環(huán)境中的OP性質相對穩(wěn)定，衰減周期較長。成人和兒童都可能在反復接觸過程中受到影響，長期低劑量接觸OP對人群健康的影響已成為毒理學、環(huán)境流行病學等研究的熱點。OP的代謝產(chǎn)物二烷基磷酸酯類（DAPs）常被用作OP暴露評估的生物標志物，在農(nóng)藥風險評估中發(fā)揮重要作用。筆者擬就OP在環(huán)境中的主要降解機制、DAPs在生物監(jiān)測中的應用進展，分析食品中OP及DAPs殘留對生物監(jiān)測的影響，并且提出新的OP暴露評估策略。

1OP的結構、性質及其在環(huán)境中的主要降解機制

大多數(shù)OP為磷酸酯類或硫代磷酸酯類化合物，其結構通式如下：式中：R1、R2在我國目前的生產(chǎn)品種中多為甲氧基（CH3O）或乙氧基（C2H5O）；X為氧（O）或硫（S）原子；Z為烷氧基、苯氧基或其他更為復雜的取代基團。無論是在環(huán)境中還是動植物體內(nèi)，水解和氧化都是OP的主要降解途徑[2]。大部分OP的最終水解產(chǎn)物都包括一種或一種以上二烷基磷酸酯類化合物（DAPs）。這些水解產(chǎn)物分別為磷酸二甲酯(dimethylphosphate，DMP)、磷酸二乙酯(diethylphosphate，DEP)、二甲基硫代磷酸酯(dimethylthiophosphate，DMTP)、二乙基硫代磷酸酯(diethylthiophosphate，DETP)、二甲基二硫代磷酸酯(dimethyldithiophosphate，DMDTP)、二乙基二硫代磷酸酯(diethyldithiophosphate，DEDTP)。其中DMP、DMTP、DEP和DETP在普通人群的尿樣中也經(jīng)常能測得。DAPs被普遍用作人群OP暴露評估的生物標志物。另一方面，蔬菜和水果上殘留的OP也被證實能降解為DAPs[3]，但其降解程度以及與OP共存的DAPs總量仍有待進一步探討。

OP在環(huán)境中的降解分為生物降解及非生物降解。生物降解是指OP在微生物酶的作用下發(fā)生降解。如馬拉硫磷可被土壤中假單胞菌的可溶性脂酶水解，生成羧酸衍生物；對硫磷在微生物作用下發(fā)生水解，生成DETP。OP的非生物降解又分為吸附催化水解和光降解。其中吸附催化水解是OP在環(huán)境中的主要降解途徑。

在土壤的吸附催化作用下，大部分OP能水解為一種或一種以上DAPs。OP多數(shù)是酯類，因此在土壤中極易發(fā)生水解。馬拉硫磷在pH=7的土壤體系中水解半衰期為6~8h，丁烯磷在同樣條件下半衰期為2h。但離開土壤后半衰期就會長達14~20d[4]。因此水果和蔬菜從最后一次施農(nóng)藥到食用必須有一段安全間隔期。非生物的另一條降解途徑是光降解。太陽輻射和紫外線照射使農(nóng)藥分子中的化學鍵斷裂，形成異常活潑的自由基。自由基再與溶劑或其他反應物作用得到光解產(chǎn)物。有機磷酸酯類農(nóng)藥的光解過程可用下式表示：多數(shù)有機磷酸酯類農(nóng)藥的降解產(chǎn)物毒性降低，但有些硫代磷酸酯類農(nóng)藥可能轉變?yōu)槎拘愿鼜姷幕衔铩Ｈ鐦饭麜诔睗窨諝庵杏晒饨馔緩缴筛叨狙趸a(chǎn)物———氧化樂果，它比樂果本身對溫血動物的毒性更大。

2DAPs在生物材料中的檢測及其在暴露評估的應用

由于人體接觸OP的途徑多種多樣，而主要的暴露方式又因人而異，評價OP的接觸水平可通過環(huán)境與生物監(jiān)測。生物監(jiān)測研究中的樣品有尿樣、胎糞、頭發(fā)等，其中最常用的方法是檢測尿中6種OP代謝產(chǎn)物———DAPs。大多數(shù)OP進入人體后通常在24h內(nèi)水解為一種或多種DAPs，因此DAPs在某種程度上能代表OP近期的暴露水平。但是尿中的DAPs還包括環(huán)境和食品中的天然本底DAPs以及OP被攝入前已在環(huán)境中降解形成的DAPs（圖1），DAPs的生物監(jiān)測可能會過高估計OP在一般人群中的暴露水平。另一方面，每種DAPs都能由多種OP在體內(nèi)代謝生成，若沒有詳細的背景資料，就無法將尿中檢出的DAPs與某種OP農(nóng)藥確切對應起來。盡管如此，在美國EPA登記的OP農(nóng)藥中75%都能生成一種或多種DAPs，且人體在接觸低劑量OP后仍能從尿中檢出DAPs，故DAPs目前被普遍用作人群OP暴露評估的生物標志物。表1是我國25種常用的OP及其對應的DAPs代謝產(chǎn)物。

美國疾病預防控制中心(CDC)開展的全美人群健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）將DAPs分析也納入研究項目[5-7]。該調(diào)查所搜集的樣品顯示，美國一般人群尿DAPs水平普遍低于意大利和德國小規(guī)模研究的調(diào)查數(shù)據(jù)[5]。經(jīng)肌酐校正的尿DMP和DEP的中位數(shù)分別為0.76和0.86μg/g，而德國人群數(shù)據(jù)則為15.5和2.10μg/g[8]。另外，6~11歲兒童尿中的DAPs濃度顯著高于成人和青少年[9]。在性別、種族方面尿DAPs濃度差異無統(tǒng)計學意義。Curl等[10]研究還表明，日常飲食對體內(nèi)的DAPs水平有一定影響。攝入有機食品（在生產(chǎn)和加工過程中嚴禁施用農(nóng)藥、化肥、激素等人工合成物的食品）的觀察對象尿中的DAPs水平低于普通飲食的人群。本實驗室的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)一般人群尿DAPs背景值遠遠高出國外水平[11]。經(jīng)肌酐校正的尿DMP和DEP的中位數(shù)分別為170μg/g和114μg/g。王沛等[12]對193例19~45歲孕婦尿樣進行DAPs檢測，發(fā)現(xiàn)尿DAPs值也超出國外研究水平。其中個別尿中DAPs水平甚至超過NHANES研究結果的100倍。其顯著的差異性可能是由于不同地域間OP的使用量和種類不同造成的，同時人種、年齡、季節(jié)等因素也會對研究結果造成影響。尿DAPs檢測也常用于職業(yè)暴露評估。Fenske等[13]發(fā)現(xiàn)部分職業(yè)人群（農(nóng)民、農(nóng)藥生產(chǎn)工人等）體內(nèi)DAPs的水平已超過一般人群平均水平的50倍。本實驗室也曾對樂果包裝工人的班前及班后尿樣進行檢測[11]，發(fā)現(xiàn)班后尿樣中的DAPs水平遠遠超過國內(nèi)普通人群。尿中DAPs濃度會隨著農(nóng)藥施放方式、不同季節(jié)的農(nóng)藥選擇發(fā)生改變。一天內(nèi)重復檢測多次或連續(xù)檢測數(shù)天的結果都很不穩(wěn)定。這就說明暴露方式、采樣時間、農(nóng)藥在體內(nèi)的消長等都會對職業(yè)暴露評估造成影響[8]。

職業(yè)人群家庭中的兒童和孕婦與一般人群相比也有相似或稍高的DAPs水平[14]。有時因季節(jié)或作物的影響，農(nóng)業(yè)地區(qū)兒童尿DMTP濃度會高出其他地區(qū)兒童10倍以上[15]。但大多研究表明這些較高的暴露水平?jīng)]有超過安全閾值。另外，Young等[16]發(fā)現(xiàn)農(nóng)業(yè)地區(qū)孕婦產(chǎn)前尿中的DAPs與新生兒反射異常存在一定關聯(lián)性。Rothlein等[17]利用尿DAPs水平對職業(yè)人群神經(jīng)慢性損害進行危險度評價。結果表明尿中長期低劑量存在的DAPs與神經(jīng)行為失調(diào)有關。但這并不能說明DAPs對人體健康有負作用。DAPs生物監(jiān)測能間接反映人群OP暴露水平，近年來也在農(nóng)藥暴露—健康效應研究中發(fā)揮作用，但它作為暴露指標的實用性和參考價值還有待進一步探討。

3食品中OP及DAPs殘留水平研究

2003年Krieger等[18]經(jīng)過長年的研究和觀察后認為，尿DAPs的來源包括OP在人體中的代謝產(chǎn)物、食品中OP的降解產(chǎn)物及其他多種來源（圖1）。用32P進行同位素追蹤后發(fā)現(xiàn)，在市場隨機選取的12個蔬菜樣本中均含有DAPs，它們都經(jīng)過OP殘留檢測并符合限量規(guī)定。將DAP和OP數(shù)據(jù)從質量水平轉換成摩爾數(shù)值進行比較，發(fā)現(xiàn)DAPs殘量和原型OP的摩爾比范圍從0.1到130以上。有1/2的樣品其DAPs含量超過原型OP。這說明直接用DAPs推算人群OP暴露總量會造成假陽性誤差。

Duggan等[19]將美國CDC第二次NHANES報告中[7]的DAPs數(shù)據(jù)推算成人體暴露OP均值，與EPA在注冊合格決定文件（RegistrationEligibilityDecisionDocuments，REDs）中的OP暴露總量進行比較。REDs中OP暴露總量由飲食、飲水、生活環(huán)境接觸這三部分累計而成。其中飲食和飲水中的OP總量還不到DAPs推測數(shù)據(jù)的2%。在超過96%的人群中，DAPs推測所得的OP水平為飲食和飲水OP總量的50倍。目前還沒有OP生活環(huán)境接觸數(shù)據(jù)能對這兩者的差距作出解釋。較易接受的說法是人群從飲食途徑大量攝入了DAPs本體。由于食品中大部分OP半衰期小于5d，人們攝入的降解產(chǎn)物DAPs本體水平遠遠大于食物中殘留的OP。

為調(diào)查水果和蔬菜中有多少殘留OP轉化為DAPs，Zhang等[20]檢測了153份樣品中的OPs和DAPs（OPs均低于美國國家安全限量）。其中91份樣品（60%）的DAPs含量超過了原型OP。此后，他們又驗證了隨著時間推移蔬菜和水果中的農(nóng)藥原型會逐漸降解為DAPs，而DAPs較原型OP在環(huán)境中更為持久。Lu等[21]從未施用農(nóng)藥的有機水果的果汁中檢測出DAPs，進一步證明人體能通過OP低殘留食品攝入一定量DAPs。OP和DAPs在定量方面的關聯(lián)性再次遭到質疑。

Curl等[10]對DAPs作為生物標志物的可靠性也提出了不同看法。首先，被植物降解的OP不僅能轉化為為二烷基磷酸酯類，還能生成單烷基磷酸酯和磷酸[2]這類對評估毫無影響的化合物。其次，若食物中確有一部分天然存在的DAPs，它們被人體攝入后是否參與代謝，有多少完全以原型從尿中排出還有待研究。目前僅有一篇報道[22]進行了相關動物實驗。大鼠被給予1g/kg原型DAPs后，尿中只檢出少量。這就提示了DAPs以原型進入生物體后更可能參與代謝轉化，以其他形式排出體外。最后，動物實驗表明不只一種DAPs能抑制大鼠腦內(nèi)的膽堿酯酶，這就提出了DAPs本身是否也會對人體造成危害的疑問。但目前還沒有充分的人群流行病學證據(jù)作出解答。

4食品中DAPs檢測策略及結果解釋局限性

盡管目前DAPs是人群OP暴露評估的主要生物指標，但近年來的研究表明它僅能作為人群背景暴露值的參考上限。由于生物監(jiān)測無法區(qū)分尿DAPs是OP的環(huán)境降解產(chǎn)物還是生物代謝產(chǎn)物，環(huán)境和食品中又存在一定量除OP降解途徑外形成的DAPs，由DAPs推算OP的暴露水平必須非常謹慎。筆者在此提出一種策略，評價OP通過飲食途徑在人群中的暴露水平：首先檢測食品中已存在的DAPs總量，接著運用酶水解將OP在食品中的殘留物降解為DAPs并再次檢測，最后將后者的數(shù)據(jù)與前者相減，其差值就可代表OP直接降解產(chǎn)物的水平。該方法免去了食品中多種OP檢測的繁瑣操作。計算所得的DAPs差值相當于食品中所有OP的暴露總和，通過查閱已知OP的代謝產(chǎn)物（見表1），可一次性對食品中的全部已知OP進行定量。又因為本方法考慮到了環(huán)境本底和OP自然代謝形成的DAPs高水平，彌補了生物監(jiān)測過高估計的缺點。

需要指出的是，DAPs作為暴露評估標志物存在以下局限：（1）6種DAPs能由至少31種常用OP轉化而成。每一種農(nóng)藥的毒性不同。評價中采用共同的降解產(chǎn)物作為指標，勢必會丟失毒理學方面的重要信息，無法正確估計農(nóng)藥聯(lián)合作用的毒性大小。（2）一般而言，DAPs的毒性遠遠小于OP的氧化產(chǎn)物。而且DMP和DEP經(jīng)常出現(xiàn)在健康人群的尿樣中。目前尚沒有證據(jù)證明DAPs對人體膽堿酯酶也有抑制性，DAPs定量在風險評價中的實用性還有待進一步研究。

美國EPA曾在REDs中通過累計人群多途徑暴露量估計OP暴露水平，事實證明存在許多缺陷和假設不當。用DAPs進行暴露水平監(jiān)測雖也有上述不足，但勝在較為簡單、快速。雖然DAPs指標在OP定量方面需要慎重，但依然不能否定它在農(nóng)藥暴露評估中的積極作用。