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摘要：

細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）細胞是通過采集患者外周血的單核細胞，在體外經多種細胞因子誘導和培養后獲得的一類具有非主要組織相容性抗原限制性（MHC）殺瘤活性的免疫細胞，同時表達CD3和CD56這兩種膜蛋白分子，具有T淋巴細胞的強大抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤的優點。因其易獲得，體外高擴增率以及非MHC限制性等優點，使之成為腫瘤獲得性生物免疫治療中的熱點。在體外及動物試驗中，CIK細胞對實體瘤和血液系統惡性腫瘤同樣具有有效的細胞毒性作用，臨床研究顯示，CIK細胞免疫治療對于腫瘤患者，甚至是晚期腫瘤患者療效肯定，與傳統治療方法具有協同抗瘤作用。本文將討論CIK免疫治療在血液系統惡性腫瘤中的研究進展及未來發展趨勢，并將最新的重點研究成果作一回顧?？傮w來講，研究顯示，CIK細胞在控制血液系統腫瘤生長、延長生存時間以及改善生活質量上具有肯定療效。然而，目前為止，仍缺乏明確的能夠用于臨床治療的應用規范。

主題詞：

CIK細胞；臨床試驗；免疫治療；血液系統惡性腫瘤

在過去的十幾年里，血液系統惡性腫瘤的治療取得重大進展，然而遠期療效不盡人意，大部分患者因放化療的不良反應而痛苦不堪，特別是最易罹患血液惡性腫瘤的老年患者。治療相關的不良反應導致化療藥物減量甚至停藥，導致病情加重惡化［1］。因此，必須尋求其他有效的、不良反應少的治療方法。近年來，獲得性免疫治療作為一種新的方式，在腫瘤治療中顯示出突出作用，成為一種輔助治療甚至是替代性治療方式。通過激活機體自身免疫系統觸發機體抗瘤反應，調動機體自身機制更好地識別并殺傷腫瘤細胞。在眾多的生物免疫治療方法中，獲得性細胞免疫治療利用CIK細胞重建機體免疫機制，療效可靠。在首批體外及動物試驗中，CIK細胞對轉染的造血細胞顯示出很高的細胞毒效應［2，3］。最新的臨床試驗文章顯示，CIK免疫治療對不同類型腫瘤，尤其是實體瘤患者具有明確的抗瘤效應并顯著提高無進展生存及總生存率，無明顯不良反應，患者耐受性好，可重建晚期腫瘤患者的免疫系統，提高生活質量［4~8］。CIK細胞較其他免疫細胞擴增迅速，具有更強的抗瘤活性［3，9］，可通過分離人外周血單核細胞（PBMC），在體外與IFN-γ、抗CD3抗體及重組人白介素-12共培養獲得。通過體外培養，CD56-和CD56+兩種主要的CD3+T細胞被分離，兩者具體比例依賴于培養過程的具體操作。其中CD3+CD56+細胞表型被認為具有超強的抗瘤能力。這類細胞同時具有T淋巴細胞的強大抗瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤的優點，對多種腫瘤細胞具有細胞毒作用。而這些CD3+CD56+細胞并不是來源于NK細胞，而是來源于雖通過HLA限制性但仍然被殘存的同種異體反應所排斥的CD3+CD56-細胞［3，11，12］。

1作用機制

CIK細胞的抗瘤活性是穿孔素介導的，依賴于細胞間直接接觸，通過NKG2D細胞表面受體發揮作用，用NKG2D抗體或siRNA阻斷NKG2D后，CIK細胞喪失了不依賴TCR的抗腫瘤細胞毒性作用。大多數CIK表達NKG2D，它的活性與一個10kDa的銜接分子DNAX活性蛋白相關，在高濃度IL-2的作用下，CIK細胞中DNAX蛋白表達上調，而與CD3+CD5+細胞比例無關。所有實體瘤及血液系統腫瘤高表達DNAX配體，典型的有MHCⅠ類鏈相關分子(MIC)A/B以及UL16結合蛋白家族成員［14~16］。CIK細胞同樣表達其他一些活化的NK細胞受體，例如DNAM-1、NKp30、NKp44和NKp46，這些受體被認為與腫瘤細胞識別有關，但在CIK細胞抗瘤中的作用知之甚少。最終分化的CIK細胞同時表達CD45RA+、CCr7-、CD11a+、CD62-/+、CD27+、CD28-，分化后期的CD3+CD56+細胞較早期的CD3+CD56-細胞擁有更多的效應特征［11，17］。CD56在CIK的細胞毒效應中發揮重要作用，抗CD56的單克隆抗體GPR165可以顯著減少CIK對三種CD56+造血系統腫瘤細胞(AML-NS8、NB4和KCL22)的裂解作用。而對CD56-的腫瘤細胞(K562、REH和MOLT-4)無影響。通過siRNA敲除CD56的CIK細胞對CD56+的腫瘤細胞效應降低，而用慢病毒的短發卡RNA轉染腫瘤細胞的CD56，可以顯著降低腫瘤細胞對CIK的敏感性［18］。研究發現臍血來源和外周血來源的CIK細胞通過不同的通路對B細胞性ALL具有細胞毒性效應，如NKG2D通路和TRAIL通路，而不同的作用機理不僅取決于不同來源的CIK細胞，同時也取決于不同類型的腫瘤細胞［19］。多種過繼免疫治療使用不同的殺傷細胞，例如，標準的淋巴細胞因子活化的殺傷細胞（LAK）、腫瘤細胞浸潤的淋巴細胞（TILs），這兩類因為低擴增效率和抗瘤活性，臨床試驗中療效有限［20］。研究發現，盡管LAK細胞與CIK細胞制備方法相似，都具有非MHC限制性殺瘤活性，但相比而言，CIK具有更高的擴增倍率以及更特異的殺傷腫瘤細胞的能力［9］。因此，根據一系列實驗數據，CIK細胞因其本身超強的細胞毒性特點，必定在未來的免疫治療中發揮重要作用。因此，大量針對CIK抗瘤作用的臨床研究如火如荼。本文將介紹和回顧CIK細胞在血液系統腫瘤中的研究成果。

2體外培養擴增方法的改進

1991年，Schmidt-Wolf等［2］創建了一套標準的CIK細胞分離培養程序并被沿用至今。根據這套程序，CIK細胞能夠用PBMCs在體外加入IL-2培養而成。然而，時至今日，CIK細胞的分離培養方法仍在不斷地被改進，研究者們試圖通過各種方法提高細胞的增殖數量和腫瘤特異性細胞毒性。特別值得一提的是加入了除IL-2以外的其他細胞因子，另一研究熱點在于在細胞培養過程中如何抑制調節性T細胞（Tregs）活性，Tregs被認為可反向抑制T細胞殺傷活性，抑制Tregs活性認為可以增強T細胞毒性［21］。Lin等［22］發現每2~3天加入IL-16能夠增加CIK細胞的增殖率及增強細胞毒活性。CD3+CD56+效應細胞數量同步增加，提高體內細胞毒性殺傷效能。研究發現，Tregs細胞顯著減少，因此認為IL-6能夠抑制Tregs的免疫抑制作用。在Heninger等［23］的近期研究中報道了類似的結果：加入IL-7較單獨IL-2同樣可以增加CIK細胞的增殖活性及細胞毒性。有趣的是，同樣觀察到Tregs細胞的被抑制現象。IL-7轉染的CIK細胞具有相同特性［24］。而對于血液系統惡性腫瘤而言，IL-15取代了IL-2的位置，用IL-15刺激增生的CIK細胞對急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤細胞、急性髓性白血病及特異性淋巴細胞白血病細胞顯示出較IL-2更強的細胞毒活性［25］。另一項研究中，用IL-15刺激培養的CIKCD3+CD56+細胞數量大幅增多同時伴有Tregs的功能抑制并發現IL-35的減少［26］。在一項針對清除血液系統殘留腫瘤細胞的研究中，Deng等［27］發現抗CD20單克隆抗體可通過STAT通路促進CIK細胞的增殖，并通過MAPK/ERK信號通路增強CIK細胞的抗凋亡能力。進一步的研究顯示，與IL-21共培養可增加IL-21受體、穿孔素、端粒酶B、FasLigand、γ-IFN以及TNF-α的表達，CD3+CD56+細胞比例增多，但平均增殖率無顯著變化［28］。說明IL-21也可作為CIK細胞的共培養因子。更多的證據顯示，與DC細胞共培養能夠增加抗腫瘤細胞毒性，減少Tregs細胞數量，并且DC-CIK能夠增加CD3+CD56+細胞的數量和比例，增加IL-12的分泌［26~30］。

3同種異體免疫反應

在血液系統惡性腫瘤中，CIK細胞的同種異體活性非常重要。因為對于很多血液系統惡性腫瘤患者而言，異體造血干細胞移植是唯一的治愈希望。異基因造血干細胞移植中，起主要效應的是供體淋巴細胞移植后產生的移植物抗腫瘤效應（graftversustumor，GVT）。GVT效應也可用于供體淋巴細胞輸注（donorlymphocyteinfusion，DLI）后疾病復發的治療。而另一方面，供體淋巴細胞同樣可以引起嚴重的移植物抗宿主反應（graftversushostdiseases，GVHD）。CIK細胞在出現GVHD時可以通過免疫屏障發揮重要作用。在一個鼠模型中，CIK細胞通過MHC屏障成功移植并進入荷瘤小鼠體內后，顯示出良好的GVT效應以及零GVHD反應［34］。這個研究小組在另一個小鼠模型中發現CIK細胞分泌高水平IFN-γ，能夠降低GVH活性，而從IFN-γ敲除動物模型中擴增的CIK細胞會加劇GVHD［35］。有趣的是，CIK的不同細胞亞群發揮不同作用，或者具有抗瘤活性，或者導致異體免疫反應。具有抗瘤活性的主要為CD3+CD56+細胞，而CD3+CD56-細胞則主要與異原性免疫反應，即排斥反應有關。這說明消除CD3+CD56-細胞能夠減少GVHD而不影響腫瘤殺傷效能。這為我們應用CIK細胞通過HLA屏障治療腫瘤提供了新的思路［12］。

4自體CIK的臨床Ⅰ期研究

最早的關于CIK細胞治療惡性腫瘤的臨床研究來自于Schmidt-Wolf等人［10］，在這項研究中，一例54歲的濾泡性淋巴瘤患者，在2個周期內接受了1.84×109的自體CIK細胞，沒有任何不良反應，骨髓增生完全緩解（CR），患者臨床癥狀顯著改善，血漿IFN-γ及TGF-β增多。Leemhuis等［36］連續報道了自體干細胞移植（HSCT）后復發的淋巴瘤患者的一期臨床治療。9例淋巴瘤患者，年齡23~67歲，7例為進展期霍奇金病(HD)，2例B淋巴細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），9例患者共進行了21次輸注，單次治療量1.0×109~1.0×1010細胞數，無不良反應發生，3例HD患者和1例NHL患者治療有效，2例HD獲得PR，2例SD，其中1例SD維持18個月。除6例晚期轉移實體瘤患者外，在一項Ⅰ期臨床試驗中，Olioso等［37］納入6例進展期淋巴瘤患者，每例患者平均CIK細胞輸注量為7×109（2.2×109~21×109），3周為一個周期，每周3次，1例中心母細胞—中心細胞性（CB-CC）淋巴瘤患者獲得CR，并維持44周，其余患者對CIK細胞治療無臨床反應。個別患者僅出現低熱反應。值得注意的是，免疫效應，如IFN-γ和TNF-α的顯著升高，僅在治療有效的患者中被觀察到，而臨床無效的患者無明顯改變。楊波等［38］研究發現，9例老年B細胞性惡性淋巴瘤患者輸注2×109~3×109CIK細胞后，靜脈注射IL-2單次劑量1×104單位/天，連續10天，每4周重復，7例患者完成8周期治療，2例患者完成4周期治療，所有患者均未出現不良反應，淋巴瘤相關癥狀得到緩解，生活質量明顯提高，CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T細胞比例升高，非特異性腫瘤標志物，例如β2微球蛋白和乳酸脫氫酶(LDH)水平下降。總體來講，9例中8例患者獲得CR，試驗結果令人興奮。劉洋等［39］采取了同樣的治療方式治療6例骨髓增生異常綜合征的老年患者，CIK細胞治療后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞比例明顯升高，所有患者均未出現嚴重不良反應。CIK細胞治療有效地減少了MDS患者感染的發生，縮短了高熱時間。在疾病穩定期，CIK細胞輸注可減少紅細胞的輸注量，穩定血紅蛋白水平，患者生活質量提高。但不能改變MDS向高危亞型轉化的自然病程。此實驗中患者未接受促紅細胞生成素治療。下一步Ⅰ期試驗［40］，20例患者，年齡57~93歲，平均83歲，9例淋巴瘤，7例MDS，2例多發性骨髓瘤（MM），3例慢性淋巴細胞白血病（CLL），1例急性髓性白血?。ˋML）。同樣，輸注2×109~3×109CIK細胞后，靜脈注射IL-2單次劑量1×104單位/天，連續10天。6例患者完成4個周期治療，14例患者完成8個周期循環。以CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T細胞的增加為免疫治療陽性。同時β2-微球蛋白和乳酸脫氫酶(LDH)顯著降低。3例患者治療中出現不適及低熱，對癥處理后癥狀消失，治療結束后，11例患者獲得CR，7例PR，2例SD，其中，9例淋巴瘤患者中有5例臨床狀態得到改善，甚至有3例從PD到CR，4例患者維持CIK治療前狀態，其余11例臨床癥狀獲得改善，其中9例達到CR或PR。KPS評分從平均57分提高至83分。研究小組進行的另一項研究中，9例彌漫性大B細胞淋巴瘤的老年患者（65~90歲）在接受了4個周期R-CHOP方案化療后，7例達到PR，2例CR，9例患者均接受了8周期上述CIK加IL-2的治療，單次輸注5.0×109~1.0×1010CIK細胞，2例出現乏力低熱。截止研究終點，9例患者全部達到CR，在23~35個月的生存期內，淋巴瘤相關癥狀顯著改善。同樣觀察到CD3+、CD3+CD8+和CD3+CD56+T細胞顯著增高［41］。采用同樣的方法，研究小組評估了CIK細胞對B細胞急性淋巴細胞白血?。–LL）的療效。這一次不同的是，用于治療免疫缺陷性疾病的胸腺肽α1用于試驗，胸腺肽α11.6mg/d，皮下注射，隔日1次；每次回輸CIK細胞數為4×109~6×109，回輸后應用IL-21mU/d，皮下注射，第1～10天。28d為1個療程。結果表明，胸腺肽α1增強免疫治療后體外誘導CIK細胞在擴增數量、效應細胞擴增倍數、比例及體外殺瘤活性4個方面均明顯高于胸腺肽α1治療前。5例患者共接受46個療程的CIK細胞聯合IL-2治療，未觀察到明顯不良反應。治療后5例患者一般情況得到不同程度改善，CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞比例明顯升高，血清β2微球蛋白水平顯著下降，感染頻次減少，程度減輕，3例由部分緩解(PR)達到完全緩解，1例由疾病穩定(SD)達到PR，1例由疾病進展達到SD［42］。Yang等［43］報道了1例68歲男性患者，患進展性難治性多發孤立漿細胞瘤伴多處骨質損害，CIK細胞每月輸注一次2×109~8×109，共21個周期，所有骨損達到緩解，患者獲得CR，直到隨訪結束。臨床一期自體CIK細胞治療中少有報道抗腫瘤治療無效的。5例老年急性髓細胞白血病（AML）共接受46個周期的CIK細胞輸注治療，回輸后所有患者均未出現不良反應，CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細胞比例顯著增高，感染發生率以及高熱持續時間明顯降低，值得一提的是，CIK細胞治療能夠大大減少患者所需輸血次數。研究認為CIK細胞輸注雖不能改變病程的轉歸，但在患者疾病進展期以及終末期，采用化療聯合CIK治療可使患者病情一度平穩，延長生存時間［44］。

5同種異體CIK臨床Ⅰ期研究

2007年，Introna等［45］首次報道CIK在同種異體造血干細胞移植后復發患者中的肯定療效。11例患者平均年齡53歲（24~62歲），4例AML，3例HD，1例pre-BALL，1例CMML，2例MDS。6例接受有血緣關系造血干細胞移植，5例接受無關供體造血干細胞移植。除2例外，其余9例患者接受低強度預處理，平均移植315天后，給予1~7次CIK回輸，每3~4周1次，平均回輸量12.4×106（7.2×106~87.4×106），盡管回輸被視為安全無副作用，在最后一次回輸后30天內4例患者發生了急性GVHD，其中2例發展為廣泛性慢性GVHD(Ⅱ級)，然而，這些GVHD僅發生于CIK細胞回輸前接受非血緣供體移植的患者，因此不能結論為GVHD由異體CIK細胞引起。實驗結果6例未從CIK細胞中獲益，最終死亡。1例獲得SD，1例PR，3例獲得CR。2012年，Laport等［46］報道了另一種CIK治療方法。18例接受可配型的直系親屬的造血干細胞移植，平均年齡53歲，其中NHL5例，AML3例，MM3例，CLL2例，ALL2例，MDS2例，HD1例。12例接受低強度移植，6例接受清髓性移植，16例在接受CIK免疫治療前行減瘤治療，包括化療、激素治療以及手術、供體淋巴細胞輸注。平均輸注時間在復發后4個月（1~34個月），給以一次性注射不同劑量，1×107（4例）、5×107（6例）、1×108（8例）細胞數/Kg，發生GVHD2例，自限性慢性GVHD1例。平均總OS28個月，平均無事件生存時間4個月，8例隨訪期間內1~69個月因復發死亡（平均20個月）。實驗顯示CIK治療后，腫瘤緩解期與異基因移植平均時間有所延長。在另一項研究中，臍帶血來源的HLA匹配的CIK細胞被用于復發的急性白血病患者臍帶血移植后，無急慢性副作用發生。1例出現Ⅲ級GVHD的部分伴隨癥狀［47］。Linn等［48］報道了對各種個體化化療方案和供體淋巴細胞輸注不敏感的患者，行CIK細胞治療后的喜人成果。8例AML，3例ALL，3例HD，1例CML，1例NHL。16例患者共接收55次CD3+細胞輸注，劑量范圍從1×107~2×108/kg不等，3例出現急性GVHD，經過治療好轉，6例患者未從治療中獲益，5例患者因為同時應用了其他治療手段，臨床療效未評估。最終，2例ALL，2例HD，1例AML患者被認為CIK治療獲益。

6Ⅱ期自體CIK細胞臨床試驗

江浩等［49］對41例化療前急性白血病患者CIK治療的有效性進行了研究。19例患者化療前接受CIK治療，22例患者單純化療作為對照組。兩組化療方案基本相同。免疫化療組中，8例患者接受4個周期，2例患者接受3個周期、5例患者接受2個周期、4例患者僅1個周期CIK細胞治療。平均細胞輸注量（14.2±8.5）×109/L，化療后評估，所有患者獲得CR并持續超過6個月，1年后隨訪，CIK組73.4%患者持續CR，對照組27.3%。因此，化療前接受CIK細胞治療的患者獲得CR比例顯著高于單純化療組，并且，3個周期及以上CIK治療療效較少于3個周期者有統計學差異。聯合治療組所有患者隨訪期結束前保持CR，然而，9例中有4例CIK治療少于3個周期的患者在隨訪期結束后復發。另一項研究中，13例通過自體干細胞移植獲得臨床緩解的AML患者和11例殘留病灶PCR檢測后伊馬替尼治療的CML患者接受了CIK治療，其中11例AML、10例CML成功取得自體CIK，接受了每3周一次的CIK輸注治療。AML中，3例1次、1例2次、5例3次、2例4次CIK細胞輸注。平均輸注時間為HSCT后16天（13~37天），也就是血細胞減少恢復后的時間。CML組，所有患者接受4次輸注。AML組單次平均回輸細胞數為2.72×109（1.3×109~78.6×109），CML組為25.72×109（13.76×109~54.94×109）。發熱是唯一的副作用，對癥處理后癥狀消失。研究結果顯示，無復發存活期較歷史對照組無統計學差異，兩組患者均未從CIK治療中獲益［50］。鐘國成等［51］研究了CIK聯合DC對多發性骨髓瘤的臨床療效。16例患者隨機分為兩組，一組單純化療，另一組化療聯合DC-CIK治療，PBMC體外經GM-CSF和IL-4培養后加入多發性骨髓瘤細胞裂解物獲得DC，CIK和DC以單次2.5×109~5×109的細胞數輸注，免疫治療后，CD3+/CD8+和CD56+細胞數顯著上升，同時，HSP70和TH1/TH2比例增高，而炎癥因子TGF-β、β2微球蛋白和CD4+CD25+調節T細胞減少。研究結果，兩組OS分別為42.9個月和33.6個月，有統計學差異，聯合治療組的QOL評分以及臨床指標均優于單獨化療組。Wang等［52］用超低劑量吉西他濱（10mg，d1~5）聯合CIK細胞（每次2×109~8×109，共3次），治療2例由骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓系白血病取得良好療效，骨髓增生改善。

7總體療效和毒副作用

匯總以上數據，208例患者年齡從18~93歲，平均53歲，參加了18項臨床試驗，最少的接受1次輸注治療，最多的接受21次CIK輸注治療，平均5.5次，中位數3.5次，單次細胞數1×108~2.8×1010，平均5×109，自體CIK治療107例，有效率55%（CR+PR+SD），50例接受異體CIK治療，有效率20%，另外51例患者行CIK聯合常規化療，73.4%達到CR。值得注意的是，所有患者免疫力增強、感染次數減少、高熱時間縮短，必須輸血次數減少。CIK輸注后唯一的副作用為低熱（37.5~40℃），發生率為26.37%，但癥狀不超過24小時并且易于處理，GVHD發生率為14%，但均發生在造血干細胞移植和供體淋巴細胞輸注患者，因此不能結論為GVHD由異體CIK細胞引起。在一項研究中，2例患者出現一過性的心律失常，但沒用直接證據表明是由于CIK輸注引起。

8結論

獲得性免疫療法取得了突破性進展，通過激活患者自身免疫系統，為人體自身免疫系統識別并攻擊破壞腫瘤細胞，提供了一種全新的免疫治療方法，在腫瘤治療中前景廣闊，為人類戰勝腫瘤提供了一種新的治療方法。在動物及實驗室研究中，CIK細胞展現出強大的抗腫瘤能力。技術簡便、培養費用低以及非MHC限制性細胞毒性都有力地推動了CIK從實驗室到臨床的轉化。因此，我們可以預見，很快CIK細胞將被用于各系統不同類型腫瘤的臨床治療。多項臨床試驗已經顯示CIK細胞能夠提高腫瘤患者生活質量，延長患者生存期［5~7，30］。在血液系統腫瘤中，CIK細胞顯示出相當的抗瘤效應，可防止腫瘤復發，提高患者生存質量，延長無進展生存時間。在自體CIK細胞治療的患者中，多數表現出疾病狀態的改善，體現在QOL評分和患者一般狀況的提升，甚至在腫瘤晚期患者身上也顯現出同樣有效。123例患者中，5例SD，18例PR，41例CR，52%獲得疾病狀態的改善，總反應率為48%，多項研究中，免疫指標提高，腫瘤標志物降低，炎癥發生率較CIK細胞治療前明顯減少。CIK細胞的另一大優勢在于極少甚至沒有不良反應，常見的藥物反應也很輕微，患者耐受性好。近四分之一的患者，包括異體免疫細胞治療者，輕微的發熱等癥狀多在24小時內自行好轉消失或可通過抗感染治療處理緩解，一些其他少見的不良反應也很輕微并易于治療。除外CIK細胞自體治療的特性外，非MHC限制性以及極低的異體反應性使得CIK細胞治療能夠突破HLA屏障，尤其是在異基因HSCT后。在同一系列研究中，四項臨床研究中使用異基因CIK細胞證明可行并有效，不良反應發生率和程度基本一致。結果鼓舞人心。但重點不能僅僅著眼于CIK的治療效果，而應注意到它的低毒性，尤其是移植物抗宿主反應。50例中僅有10例發生GVHD。值得注意的是，50例中大多數在CIK輸注前進行了DLI(供者淋巴細胞輸注)，但效果差強人意。強調了實驗室研究中CIK細胞治療作為DLI的升級版在減少異基因移植和疾病控制中的優勢。然而，目前CIK的臨床治療仍然局限于與傳統方法聯合治療慢性疾病，對于急性白血病的治療仍然空白。除了陽性結果外，同樣有一些數據提示，CIK細胞或許對血液系統腫瘤沒有實質性的效果，比如對AML患者獲益最少，不同研究者均認為，不合理的時間和不足的細胞數量均會影響療效，Introna等［47］研究發現，CD3+CD56+細胞不表達CD62L和CD27，這兩個細胞表面分子對淋巴細胞歸巢和抗腫瘤免疫具有重要作用，或許是CIK細胞缺乏遠期效果的重要原因。目前CIK治療作為二線方案與標準化療或同時或在標準化療后進行。之所以如此，是因為目前的準入標準和安全考慮。然而，鑒于CIK的安全性和相對無害的提取方式，CIK細胞應該被作可使患者收益的一線治療，和常規治療方案結合，特別是自體CIK細胞。然而，CIK細胞的療效以及在多大程度上影響患者的生存期，目前下結論還為時過早。事實上，由于實驗設計的不同，不同CIK細胞表型以及對試驗結果的不同評估方式，使得CIK研究難以進一步發展定論。另外，輸注時間似乎更為重要。大量研究顯示，CIK細胞是有效和安全的免疫治療方法，很多的改革和創新必將促進這個新興領域的進步，并在血液系統腫瘤治療中展現出舉足輕重的地位。

作者：師瑞 雷培森 阿明 花華 楊甲強 毛成濤 單位：解放軍第四五一醫院