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流行病學

1流行狀況

國家疾病監測信息報告管理系統的報告顯示，2010年全國共報告病例1771548例，發病率為133．40／10萬，死亡病例905例，病死率0．05％。2010年海南省hfmd發病率居全國第二，報告病例25130例，報告發病率為290．81／10萬；其中重癥病例共273例，占病例總數的1．10％，死亡病例5例，病死率為0．02％；實驗室診斷病例505例，占報告病例總數的2．01％。

2地區分布

全省18個縣市均有病例報道，其中瓊海市發病率最高，為624．32／10萬；其次為澄邁縣、文昌市，發病率分別為577．65／10萬和537．13／10萬。東北部縣市發病率高于西南部地區。2010年海南省共報告5例死亡病例，其中瓊海市2例，萬寧市、屯昌縣、澄邁縣各1例。

3年齡分布

2010年海南省HFMD報告病例中，93．48％為4歲以下兒童，其中1歲年齡組報告病例數最多，共9258例，占全省報告病例數的36．82％；其次為2歲組、3歲組，報告病例數分別為3490和6036例，分別占全省報告病例數的24．01％和13．88％；5例死亡病例全部為4歲以下兒童。

4時間分布

海南省2010年各個月份均有病例報告；1～3月份報告病例數較低，4月份之后報告病例數開始增多，進入HFMD的高發期，一直持續到12月份；與全國總體情況不同的是［19］，海南省發病高峰期出現在9、10月份，其中10月份報告病例數最多，為3662例（圖1）。全部死亡病例均發生在2～7月份，除4月份外，每個月均有1例死亡病例。

病原構成

1不同地區病原構成

對2010年海南省18個縣市的1346份HFMD標本進行EV核酸檢測，其中陽性標本505份。其中EV71陽性180份（35．64％），CA16陽性179份（35．45％），EV71和CA16以外的其它EV共146份（28．91％）。結果表明：2010年海南省HFMD的主要病原以EV71和CA16為主，其它EV也占有較大比重，但不同病原在不同縣市所占比例并不相同（表1）。EV71在澄邁縣、東方市、海口市、瓊海市和文昌市具有明顯優勢，CA16則為白沙縣、昌江縣、樂東縣、瓊中縣、萬寧市和五指山市流行的優勢病原，而定安縣、陵水縣和屯昌縣則以其它EV為優勢病原，其余4縣市無顯著優勢病原（表1）。

2不同病例類型的病原構成

根據衛生部《手足口病防控指南（2009）》，HFMD病例又分為輕癥病例、重癥病例和死亡病例。核酸檢測陽性的505份標本，其中431份來自輕癥病例，72份來自重癥病例，2份來自死亡病例。不同類型病例的病原構成如表2所示，輕癥病例中CA16和其它EV檢出比例較高；重癥病例中EV71檢出比例（73．61％）則顯著高于CA16和其它EV；2例死亡病例均為EV71陽性。

3不同月份的病原構成

根據505份標本的核酸檢測結果，對不同月份的病原構成進行分析。分析表明，1～5月份EV71的檢出率高于CA16及其它EV；10月份其它EV的檢出率則高于EV71和CA16；其余月份CA16檢出率高于EV71及其它EV，詳見圖2．

EV71的基因特征分析

對505份核酸檢測陽性標本進行病毒分離，分離到EV共236株，對其中鑒定為EV71的毒株進行VP1編碼基因全長（891bp）序列測定。基于VP1編碼基因，對分離到的146株EV71（輕癥病例98例，重癥病例45例，死亡病例3例）進行親緣性分析。從GenBank檢索下載EV71各基因型和亞型（A、B1－B5、C1－C3、C4a、C4b、C5）的代表序列［20］。采用MEGA5．0軟件構建海南EV71毒株與代表株序列的親緣性進化樹（圖3）。分析表明：146株EV71分離株在進化上均屬于C4a分支，又進一步分屬3個不同的小分支（Lineage1～3）。Lineage1共包含125株病毒，其中2株（分離自同一病例的不同標本）來自死亡病例，該分支的EV71傳播范圍較為廣泛，海南省除三亞市外的17個縣市均有分離。Lineage2包含6株病毒，只分離自海南省東部地區（瓊海市4株，文昌市和萬寧市各1株）。Lineage3包含15株病毒，其中1株來自死亡病例，除3株分離自東方市以外，其它毒株均分離自海南省東北部6縣市（澄邁縣、定安縣、海口市、屯昌縣、萬寧市、文昌市）。Lineage1為2010年海南省流行的優勢分支，而Lineage2和3流行范圍較為局限，僅在東北部地區傳播。3株來自死亡病例的分離株在親緣性上分別屬于Lineage1和Lineage3，但引起輕癥、重癥和死亡病例的毒株在進化樹上并無顯著的分布特征（圖3）。146株分離株相互間核苷酸序列同源性為93．4％～100．0％，氨基酸序列同源性為97．9％～100．0％。其中，Lineage1的毒株相互間具有較大的遺傳多樣性，核苷酸序列同源性為93．9％～100．0％；其氨基酸序列同源性為97．9％～100．0％。Lineage2核苷酸序列同源性為96．0％～99．9％，氨基酸序列同源性為99．3％～100．0％；Lineage3的核苷酸序列同源性為99．2％～100．0％，氨基酸序列同源性為99．3％～100．0％。Lineage1和Lineage2間核苷酸序列平均差異為3．4％，Lineage2和Lineage3間核苷酸序列平均差異為4．8％，Lineage1和Lineage3間核苷酸序列平均差異為5．6％。討論HFMD作為全球性傳染病，其暴發和流行已經成為全球重要公共衛生問題］。自2008年開始，HFMD在我國出現全國范圍的大流行，成為危害我國嬰幼兒健康的主要疾病之一。HFMD作為我國新發傳染病，急需對其流行傳播規律進行研究。海南省位于我國最南部，地理氣候條件特殊，并且作為全國重要旅游地區，人員流動性極大，公共衛生工作尤為重要。

2010年海南省全年均持續一個較高發病水平，并且與5～7月份為全國發病高峰期所不同的是，10月份為海南省HFMD發病高峰期，這可能與海南特殊的地理位置和氣候相關，即全年天氣濕熱，各月份氣候差異不大有關。年齡小于4歲的嬰幼兒為海南省HFMD的高危人群，占報告病例的93．48％，5例死亡病例均為4歲以下兒童，與全國情況基本一致，因此4歲以下兒童仍是海南省HFMD防控的重點人群。海南省不同地區的病原構成較為復雜，不同縣市的優勢病原存在差異，要做好海南省HFMD的防控工作，必須根據病原學監測結果結合不同地區的病原構成情況來具體分析。在不同月份，引起的HFMD流行的主要病原也不盡相同，但在全年的HFMD重癥和死亡病例中，EV71感染都是主要病原，為了減少重癥和死亡病例，防控重點應關注EV71的流行和控制。如前文所述，2010年海南省EV71的流行高峰出現在上半年，而5例死亡病例也均報告于上半年，與EV71的流行高峰相吻合，提示我們：EV71的流行高峰是進行HFMD防控的關鍵點。但2010年海南HFMD報告病例數高峰出現在下半年，與CA16和其它EV的流行高峰一致，并且實驗室診斷病例中16％的重癥病例是由其它EV感染引起，因此對于其它EV在海南省2010年及后續的HFMD暴發中所起的作用應加以重視。基于VP1區的分子流行病學分析表明：2010年海南流行的EV71與我國其它地區EV71同屬于大陸2004年以來流行的優勢基因亞型C4a亞型，引起輕癥、重癥和死亡病例的EV71分離株在親緣性上無明顯特征。

2010年海南省146株EV71分屬3個不同分支，各分支間基因差異較大；Lineage1為2010年海南流行的優勢分支，分支內同源性存在較大差異，可能與其傳播廣泛，發生一定變異有關；同時Lineage2和Lineage3分支有明顯地域分布特征，其流行局限于個別縣市。至于Line－age1是否比Lineage2和Lineage3的毒株具有更強的傳播能力，或者將來Lineage2和Lineage3會不會取代Lineage1成為海南流行的優勢分支，還有賴于對EV71進行連續的病原學監測。通過對2010年海南省HFMD流行病學和病原學特征進行分析，可知海南省HFMD流行規律和病原構成相對比較復雜，使HFMD的防控工作任務艱巨，這可能主要與海南作為旅游地區，人口流動比較大和全年氣候濕熱有關。海南省的防控工作應該重點放在重點人群和地區的監控，及時早期的發現病例并予以及早救治，這與加強HFMD的監測密不可分。本研究數據對闡明海南HFMD的流行傳播規律，以進一步指導HFMD防控具有重要理論價值，但對HFMD流行規律的全面了解還依賴于進一步的持續監測。作者：鄭鵬曾祥潔檀曉娟李靜馬焱陳海云崔愛利祝雙利高允生許文波單位：泰山醫學院中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所海南省疾病預防控制中心