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慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因之一。大約50%～60%的CHF患者會在診斷后5年之內死亡，NYHA分級為Ⅳ級的患者的死亡率高達每年50%。近年來除了利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑、β受體拮抗劑、正性肌力藥、擴血管藥物，代謝調節劑也逐漸在臨床上得到廣泛應用。曲美他嗪（TMZ）是第一個應用于臨床的代謝干預類藥物，屬于3-酮酰-輔酶A-硫解酶抑制劑，是美國及國內醫學會明確指出的可用于治療CHF的代謝干預類藥物。

1理化性質

化學名稱：1-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）哌嗪，化學結構式，水溶液中的溶解度非常低，其鹽酸鹽易溶于水，略有吸濕性，白色或類白色結晶性粉末。

2藥理作用

TMZ的藥理作用主要有以下幾方面：①抑制長鏈3-酮酰-輔酶A-硫解酶，為脂肪酸（FA）β氧化抑制劑。抑制FAβ氧化并增加丙酮酸脫氫酶活性，提高乳酸利用率，減少酮體產生，抑制酸中毒，增加葡萄糖氧化。鐘萍等通過PET-CT心肌顯像與SPECT心肌血流灌注顯像方法，證實TMZ能改善缺血心肌葡萄糖攝取能力，增加心肌葡萄糖氧化代謝。②抑制胞內鈉、鈣的累積。線粒體內Ca2＋的累積可以引起線粒體腫脹及氧化磷酸化的障礙，而TMZ可與線粒體膜上的可通透性蛋白結合并使之失活，從而抑制Ca2＋累積引起的線粒體腫脹。③減少活性氧（ROS）誘導的細胞損傷，通過ROS/CTGF（結締組織生長因子）途徑抑制心肌纖維化和炎癥反應。Liu等通過對雄性Sprague-Dawley大鼠行主動脈弓縮窄術或假手術20周后，接受5周TMZ或生理鹽水治療，發現TMZ顯著抑制膠原蛋白積累、CTGF（結締組織生長因子）表達，對血管緊張素Ⅱ的刺激介導了ROS水平的降低，對Rac1亞基的轉運調控降低了NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）氧化酶的活性。④增加miRNA-21的表達。Liu等對右室心肌細胞（RVMC）進行24h誘導凋亡的低氧刺激，發現TMZ通過減少凋亡和增加miRNA-21表達來保護RVMC。⑤通過MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）/AKT（蛋白激酶B）途徑防止細胞凋亡。Li等[7]用TMZ喂食db/db小鼠8周，通過Millar導管進入左心室測定腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），結果顯示未喂食TMZ的小鼠心功能顯著降低，AMPK失活并過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子1α（PGC-1α）表達增加，TMZ組小鼠心臟收縮和舒張功能顯著改善，AMPK活化增加，PGC-1α表達減少。另外，TMZ改善心功能可能與V3（心肌細胞肌球蛋白的一種表型）有關，其具有ATP酶活性，能夠通過未知機制利用較少能量。還能通過增加NO來改善內皮功能，減少細胞損傷，作為一種有效的抗氧化劑而存在[9]。Wu等[10]發現，經過TMZ預處理的內皮祖細胞能夠抵抗氧化應激損傷所致的增殖、粘附、遷移和凋亡，同時伴隨超氧化物歧化酶活性、內皮型一氧化氮合酶（ENOS）活性及NO含量的增加。

3藥代動力學

口服給藥后，TMZ吸收迅速，單次20mg口服，1.8h即達到血漿峰濃度，血漿峰濃度約為53.6ng/mL，具有良好的組織彌散性，蛋白結合率低，體外測定為16%，生物利用度高，達88.7%，主要（80%）通過腎臟排泄，清除半衰期約為6h，不影響肝酶活性，對地高辛、茶堿類藥物的藥代動力學無明顯影響。

4治療心力衰竭

正常心肌活動所需能量的60%～90%來自FA代謝，10%～40%由糖酵解和乳酸氧化產生的丙酮酸提供，在缺氧情況下，更有利于線粒體對FA攝取，由于FA氧化強烈抑制葡萄糖和乳酸氧化，其結果是增加了能量產生過程中的氧需求。目前治療CHF主要通過抑制神經內分泌激活（β受體拮抗劑、RAAS抑制劑），減少容量過載（利尿劑），改善血流動力學（正性肌力藥）等。盡管多數患者得到了目前已有藥物的最佳治療，但相當部分患者仍持續惡化，且由于一部分患者血流動力學不穩定，不能耐受β受體拮抗劑、RAAS抑制劑等藥物，所以減少FA代謝的治療特別有吸引力，因為其在支持目前治療的同時，不會產生負面的血流動力學效應。Zhang等檢索了PubMed等四個數據庫中2010年11月的16組隨機對照試驗，共884例，Meta分析結果顯示TMZ與左室射血分數的增加[WMD（加權平均差）：6.46%，P＜0.0001]，左室收縮末期內徑減少（WMD：－6.67mm，P＜0.0001），左室舒張末期內徑減少（WMD：－6.05mm，P＜0.0001），及B型尿鈉肽下降（WMD：－203.40pg/mL，P＝0.0002）相關。Fragasso等進行了一項國際多中心回顧性隊列研究，共669例患者，其中362例加用TMZ治療，剩余患者常規心衰治療，Kaplan-Meier分析顯示，常規治療＋TMZ組的5年總死亡率下降了11.3%（P＝0.015），心血管病導致的死亡率下降了8.5%（P＝0.050），Cox回歸分析顯示增加院外生存期7.8個月。部分CHF患者合并其他代謝狀態改變，糖尿病最常見。TMZ可以直接抑制FA氧化，增加葡萄糖的代謝，從而改善左室功能和糖代謝異常。一項隨機單盲試驗，對51例TMZ組（糖尿病患者35例）和36例安慰劑組（糖尿病患者22例）進行比較[（TMZ組LVEF∶安慰劑組LVEF＝（33.3%±5.6%）∶（33.2%±6.6%）]，3個月后發現TMZ組平均LVEF顯著增加[TMZ組LVEF∶安慰劑組LVEF＝（42.4%±6.3%）∶（30.6%±8.2%），P＝0.021]，增加LVEF與TMZ存在顯著的正相關（P＜0.001），合并糖尿病的患者LVEF增加更為顯著（P＜0.001）。

5毒副作用

TMZ具有普遍良好的耐受性，通常只有個別病例出現不良反應（主要為胃腸道功能紊亂、惡心等）。在國外，一些罕見和可逆的不良反應被進行了報道，如血小板減少癥、粒細胞缺乏癥和肝功能異常，但大多數人不認為這些癥狀與TMZ有直接關系。但是，接受TMZ治療的患者可能會出現藥物引起的帕金森綜合征和震顫發作，可能誘發一些同時接受其他有潛在誘發帕金森綜合征藥物的患者出現癥狀，也可能惡化一些以前診斷帕金森氏病和步態障礙患者的臨床癥狀[8]。國外報道了TMZ相關的不良反應17例，包括典型的帕金森病、步態紊亂、不寧腿綜合征三種情況，停藥后16例癥狀完全消失，1例癥狀顯著減輕。盡管這種藥物的不良反應在產品總結上已經被列出，但有必要提高對這一現象的認識，尤其是對老年人的評估。

6總結

綜上所述，臨床醫生在評估使用TMZ的風險后，對于CHF患者可以考慮推廣使用。目前臨床上已有越來越多的證據說明以TMZ為代表的代謝干預治療有益于優化心肌能量代謝，改善臨床癥狀和心功能等級，降低住院率，提高院外生存期，特別適于合并其他代謝狀態紊亂（如胰島素抵抗）的患者。

作者：陳豪 單位：南通大學附屬醫院心內科