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摘要：

心力衰竭在慢性腎臟病（CKD）和終末期腎病（ESRD）患者中普遍存在，其嚴重程度與上述患者的病死率呈正相關。然而，由于支持相應指南的循證醫學證據不足，CKD患者合并心力衰竭的治療策略目前尚不明確。目前大多數隨機對照研究均將嚴重腎功能不全的人群排除在外，而現行的心力衰竭指南又以此作為循證醫學證據，故適應大多數人群的心力衰竭指南并不適合CKD合并心力衰竭的患者。

關鍵詞：

心力衰竭，充血性；腎疾病

在過去的十年，醫學界已公認慢性腎臟病（CKD）是心血管疾病（CVD）獨立的預測因子。統計數據顯示，CKD患者合并心血管疾病占63％，而無CKD患者心血管疾病發生率僅為5．8％，且心血管疾病的發生率與CKD的嚴重程度呈正相關。終末期腎衰竭（ESRD）患者心源性死亡的風險是普通人群的10～20倍［1］。心力衰竭是CKD患者常見的合并癥，其發生又會進一步降低腎功能。社區粥樣動脈硬化風險（ARIC）研究顯示，腎小球濾過率＜60ml•min－1•（1．732）－1患者的心力衰竭發生率為GFR≥90ml•min－1•（1．732）－1患者的3倍。同時合并存在心、腎功能不全，也稱為“心腎綜合征”。多數學者認為其發生原因是心臟與腎臟之間存在互相影響的病理生理變化，以神經激素以及腎素－血管緊張素－醛固酮軸的激活為中心環節，心臟與腎臟同時發生且互相影響的功能障礙形成惡性循環，導致心血管系統和腎臟系統功能的惡化。需要強調的是，GFR是常用的評價腎臟功能的重要指標。多年來一直將血肌酐和肌酐清除率作為粗略評估GFR的指標。由于PCr受性別、肌肉容積、年齡、種族等多種因素的影響，部分PCr水平正常的患者的GFR已經存在不同程度的下降。另外，由于腎小管分泌肌酐，CCr多會高估GFR真實值。因此，GFR比PCr更能精確地反映腎功能情況。簡化的腎疾病飲食改進方程，其包括性別、年齡、肌酐、種族4個變量，美國國家腎臟病基金會提倡使用MDRD方程估算的GFR來評估腎功能（證據水平A級）。目前國際上大多數研究將GFR＜60ml•min－1•（1．732）－1定義為慢性腎功能不全［2］。慢性心力衰竭的治療自20世紀90年代以來已有重大的轉變：從旨在改善短期血液動力學狀態轉變為長期的修復性策略；從采用強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌拮抗劑，并積極應用非藥物的器械治療。心力衰竭的治療目標已經不僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對產生心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，從而降低心力衰竭的病死率和住院率。然而，目前CKD患者合并心力衰竭的治療有很多不明確之處。指南對于心力衰竭的治療建議有些并不適于合并腎功能不全的患者。以下根據現有資料針對治療中遇到的常見問題做一闡述。需要指出的是，臨床醫師在面對每一個具體患者時，應該根據個體化原則制定診療措施。

1控制出入量

對于CKD患者，水鈉平衡是降低心力衰竭風險和緩解心力衰竭癥狀的關鍵。每日測定體質量以早期發現液體潴留非常重要。如果患者在3天內體質量突然增加2kg以上，應考慮已有水鈉潴留（隱性水腫），需要利尿或加大利尿劑的劑量。利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收，消除心力衰竭時的水鈉潴留。常用的利尿劑有袢利尿劑和噻嗪類利尿劑。CKD合并心力衰竭患者應用利尿劑的劑量一般要高于腎功能正常的心力衰竭患者［3］。袢利尿劑是GFR＜30ml•min－1•（1．732）－1患者的首選［4］。由于腎小球的丟失，腎小管對利尿劑的耐藥，繼發性醛固酮增多，腸道對藥物吸收減少，鹽水攝入相對不足均使得CKD患者出現袢利尿劑抵抗的現象非常常見［5］。這時可以通過增加劑量或增加使用頻度（每日3次）或聯合使用兩種不同作用機制的利尿劑而改善利尿劑效果。

2糾正貧血

對于無CKD的心力衰竭患者糾正貧血可以改善左心室射血分數（LVEF），包括7項隨機對照研究（RCT）的Meta分析顯示重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）治療可以降低心力衰竭患者的住院率［5］。但是，也有多項研究如CREATE研究，CHOIR研究、TREAT研究均顯示，應用rHuEPO可增加心血管事件風險，其原因可能是糾正貧血，雖然可以增加心肌氧輸送，但同時升高了血壓和增加了血液的黏稠度［6］。因此，歐洲腎性貧血工作組建議CKD患者的血紅蛋白目標值為110～120g／L。目前尚未有RCT特別針對CKD合并心力衰竭患者的血紅蛋白目標值，比較合適的方法是按照一般CKD患者的標準糾正貧血，即不完全糾正貧血［7］。

3糾正礦物質骨代謝異常

對于CKD患者需要糾正鈣磷水平、維生素D和甲狀旁腺激素（PTH）水平至正常范圍，但糾正上述指標能否使CKD合并心力衰竭患者從中獲益尚未確定。高磷血癥及高PTH（＞500ng／L）可導致左心室肥厚，但是尚未有證據表明降低二者水平可以預防或減少CKD患者心力衰竭的發生。實驗研究表明，25－OH維生素D缺乏與心肌纖維化和收縮功能減低相關。低血清維生素D可以激活腎素－血管緊張素醛固酮系統（RAAS），導致血管收縮及鈉水潴留。在CKD患者，維生素D缺乏與左心室功能下降所致心力衰竭相關。研究顯示靜脈注射骨三醇可以部分逆轉左心室肥厚和減低血漿腎素和血管緊張素活性及PTH水平［8］。雖然選擇性維生素D受體激活劑具有維生素D相似的生物學效應，但是最近的PRIMO研究表明，維生素D受體激活劑并未改善左心室質量指數及舒張功能。因此，維生素D受體激活劑在CKD合并心力衰竭中的治療作用還有待確定［9］。

4β受體阻滯劑

在多項臨床試驗中，β受體阻滯劑均被證實可以緩解癥狀、改善心功能分級，增加LVEF、降低住院率及提高生存率。其獲益不受是否合并冠心病、糖尿病以及性別和種族的限制。且與血管緊張素轉化抑制酶（ACEI）類藥物聯合應用可以表現出疊加作用［10］。美國心臟學病會／美國心臟學會（ACC／AHA）推薦3種β受體阻滯劑可以降低心力衰竭患者病死率：比索洛爾、美托洛爾緩釋片、卡維地洛。在CKD的患者，交感神經過度興奮在高血壓和左心室肥厚的形成中發揮重要作用。高血漿去甲腎上腺素水平可以預測透析患者的不良心血管事件和病死率。但是，由于大型RCT研究多將腎功能不全的患者排除在外，以至于目前對于β受體阻滯劑在心力衰竭合并腎功能不全的患者中的有效性和耐受性的證據并不充分。有些研究得出喜人的結果。例如發現在PCr＞•μmol／L的患者中應用β受體阻滯劑獲益更大［11－12］。MERIT－HF研究的亞組研究顯示，美托洛爾可降低非透析CKD患者心力衰竭病死率和住院率達60％，并且這些獲益是獨立于GFR。CIBIS－Ⅱ亞組分析顯示：比索洛爾可以使eGFR＜45ml•min－1•（1．732）－1的心力衰竭患者的總病死率下降28％［13］。SENIORS研究顯示奈必洛爾對于GFR＜55．5ml•min－1•（1．732）－1的患者一級終點事件可下降19％［14］。對于透析合并心力衰竭的患者有一項RCT研究顯示卡維地洛不僅可以改善1年的生存率，還可以明顯改善LVEF和紐約心臟病分級。最近的一項包括5972例CKD合并收縮性心力衰竭的Meta分析顯示β受體阻滯劑可以明顯降低患者的全因病死率（28％）和心血管病死率（34％）［15］。

5ACEI

ACEI通過抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉化至血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）從而使血管舒張，減少醛固酮的釋放，其對心臟腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）的抑制，可以減少緩激肽的降解，促進前列腺素和一氧化氮（NO）的合成，從而抑制心肌肥厚的進程。ACEI的其他作用還包括降低腎交感神經活性，改善內皮功能，減低炎癥因子和血栓因子活性，增加動脈順應性等。ACEI是第一類被證實能降低心力衰竭患者病死率的藥物，也是循證醫學證據最豐富的藥物，是公認的治療心力衰竭的基石和首選藥物。美國和歐洲的指南均推薦除非有禁忌或不能耐受，無論有無癥狀在LVEF＜40％的患者均應應用ACEI。禁忌證包括患者既往出現過ACEI導致的威脅生命的血管源性水腫，無尿性腎衰竭，或妊娠。以下情況慎用：雙側腎動脈狹窄，PCr＞265．2μmol／L，血鉀＞5．5mmol／L，伴癥狀性低血壓（收縮壓＜90mmHg，1mmHg＝0．133kPa）。應用時應小劑量起始，逐漸加量，最常見的不良反應是低血壓、急性腎損傷、高鉀血癥及干咳。在使用中要監測腎功能和血鉀，特別是合并糖尿病和腎病的患者。

6血管緊張素

Ⅱ受體阻滯劑（ARB）ARB可阻斷AngⅡ與AngⅡ的1型受體（AT1R）結合，從而阻斷或改善因AT1R過度興奮導致的不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、細胞壞死和凋亡等，這些都在心力衰竭發生發展中起到不可忽視的作用。其注意事項與ACEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等；開始應用及改變劑量的l～2周，應監測血壓（包括不同體位血壓）、腎功能和血鉀。盡管ARB在心力衰竭的循證證據遠不如ACEI。然而有些試驗顯示ARB至少與ACEI有類似的血流動力學、神經激素調節和臨床效果。在兩項心力衰竭的RCT研究中，纈沙坦和坎地沙坦可以減低住院率和病死率。在對糖尿病腎病和CKD3期到4期的患者研究顯示，ARB可以降低心力衰竭風險。在TRANSCEND研究和ONTARGET研究ARB均未表現出對腎功能不全亞組有心血管臨床獲益，甚至ARB組新發糖尿病和腎功能損害亦較ACEI組有增加趨勢［16］。迄今為止，還未有臨床試驗表明ARB優于ACEI，至多與ACEI相當。所以，目前ACEI是心力衰竭患者RAAS的首選，除非出現干咳或血管源性水腫。ARB的不良反應包括低血壓、腎功能加重、高鉀血癥，用藥需緩慢逐漸加量。關于ARB在心力衰竭合并CKD的研究非常少。在一項隨訪8年的研究中，共入選1665例eGFR＜60ml•min－1•（1．732）－1的老年收縮期心力衰竭（LVEF＜45％）患者，采用傾向性分析顯示ACEI或ARB可以降低全因病死率，但是并不改善心力衰竭患者的住院率［17］。一項意大利的多中心RCT研究顯示替米沙坦明顯降低332例透析合并心力衰竭患者（心功能Ⅱ～Ⅲ級，LVEF＜40％）全因病死率，心血管病死率和心力衰竭住院率［18］。在治療心力衰竭時雙重阻滯RAAS，聯合ACEI和ARB理論上是有道理的。較單一用藥可以進一步改善心室重構，是否帶來臨床獲益還不確定。針對心肌梗死后患者的研究顯示聯合用藥并不能改善預后，反而會增加不良反應。ACC／AHA指南建議也指出聯合應用可以增加不良反應。

7醛固酮拮抗劑（AA）

醛固酮刺激水鈉潴留，促進心肌重構及纖維化，內皮功能失調和動脈粥樣硬化［19］。心力衰竭時，醛固酮生成及活化增加，且與心力衰竭嚴重程度成正比。長期應用ACEI或ARB時，起初醛固酮降低，隨后出現“逃逸現象”。加用AA，可抑制醛固酮的有害作用，能夠更充分的抑制RAAS，進而帶來長期獲益。注意事項：血鉀＞5．0mmol／L、腎功能受損者（肌酐＞221μmoL／L，或eGFR＜30ml•min－1•（1．732）－1）不宜應用。使用后定期監測血鉀和腎功能，如血鉀＞5．5mmol／L，應減量或停用。RALES研究和EPHESUS研究均顯示螺內酯可明顯減低收縮期心力衰竭患者的病死率和心血管事件。另一方面，多個研究顯示，在心力衰竭患者聯合應用ACEI和AA可以增加出現高鉀血癥的風險。美國和歐洲指南建議對于收縮期心力衰竭（LVEF＜35％），無腎功能損傷（男性肌酐≤221μmol／L，女性肌酐≤176．8μmol／L）、血鉀＜5．0mmol／L的患者推薦ACEI或ARB聯合AA。AA的初始治療從低劑量起始，在嚴密監測血鉀及肌酐水平下加量。男性應用螺內酯后若出現乳腺增生，可以考慮換用依普利酮。而且不建議AA與保鉀利尿劑、鉀補充劑以及ACEI和ARB聯合用藥時合用［10］。RALES和EPHESUS研究均排除了PCr水平＞221μmol／L的患者，所以AA對于中重度腎功能異常合并心力衰竭的患者的治療效果仍不明確。一項112例CKD2～3期的患者入組的RCT研究顯示醛固酮可以改善左心室質量指數和動脈彈性，這些作用均獨立于中心動脈壓及外周血壓改變。伊朗的一項小型雙盲RCT研究顯示，16例透析患者合并心力衰竭（NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級，LVEF＜45％），經過6個月的治療，醛固酮聯合ACEI或ARB組的平均LVEF明顯增加，左心室質量指數下降。大多數專家認為AA會明顯增加終末期CKD患者發生高鉀血癥概率，導致致死性的結果。然而這對于透析患者風險會稍降低，一方面是透析本身可以清除體內蓄積的鉀，另一方面這部分患者對于高鉀的耐受性較好且無明顯的臨床癥狀。Chua等［20］對6項RCT研究進行薈萃分析評估小劑量AA對于透析患者（50％聯合ACEI或ARB治療）的安全性，結果顯示醛固酮組與對照組之間高鉀血癥的發生率相似。仍需要大規模的RCT研究來評估AA和ACEI或ARB聯合應用在CKD合并心力衰竭患者安全性和有效性。CKD3期的患者合并心力衰竭，慎用AA，每日劑量25mg，或隔日1次，并要嚴密監測血鉀水平。在CKD4～5期的患者，應避免使用AA。在心力衰竭患者，不管是否合并CKD，均不建議3種RAAS抑制劑（ACEI、ARB、AA）聯合使用。

8洋地黃糖苷類

在心力衰竭患者中，洋地黃糖苷類藥物可以抑制心肌鈉、鉀激活三磷酸腺苷酶（Na－KATP），進而增加心肌收縮力。已有研究證實洋地黃還可以作用于非心肌組織的Na－KATP。在迷走神經纖維中，該酶被抑制可以減低中樞神經系統的交感神經活性下降，導致腎臟對鈉的重吸收減少，抑制RAAS。這些作用可能比其發揮的強心作用更重要［10］。一些小型的RCT研究顯示短期應用洋地黃類藥物可以改善心力衰竭患者癥狀生活質量和患者的運動耐量。研究顯示在應用ACEI基礎上聯合地高辛治療2～5年，雖不改善總病死率，但可以明顯降低住院率，且該結果并不受GFR基線水平的影響。研究已顯示地高辛對病死率的影響取決于其血清藥物濃度，在0．5～0．9μg／L，地高辛可以明顯降低所有心力衰竭患者的病死率，包括CKD（GFR＜60ml•min－1•（1．732）－1）患者；高藥物濃度則無獲益。美國和歐洲的指南建議在已優化治療的基礎上（包括優化的利尿劑，ACEI或ARB，β受體阻滯劑劑量），仍有臨床癥狀可考慮應用地高辛［10］。上述情況下，也可先應用AA，若其不能緩解癥狀或患者不能耐受，再考慮使用地高辛。在合并心房顫動的心力衰竭患者，地高辛可用來減慢心室率。對于正常腎功能的患者，地高辛的推薦劑量為0．25mg。由于地高辛85％經腎臟排泄，在CKD患者藥物中毒的風險會明顯增高［21］。考慮到地高辛治療窗較窄、長半衰期并有潛在的致心律失常作用，大部分腎病專家對于CKD和終末期腎病的患者不建議應用地高辛［22］。在對120000例透析患者的回顧性研究顯示，地高辛可以增加病死率28％，并且地高辛血藥濃度增加與病死率相關［23］。

9心臟再同步化治療

心力衰竭患者大約1／3存在心臟收縮不同步，其可導致左心室充盈不良，左心室收縮力減弱，嚴重的二尖瓣反流，室間隔矛盾運動，心輸出量減少，增加收縮期心力衰竭患者的病死率。心臟再同步化治療（CRT）可以使左右心室收縮同步，減少二尖瓣反流，并有除顫功能。在對14項RCT的4420例中重度心力衰竭患者的研究顯示，CRT可以明顯改善LVEF，提高生活質量，減少住院率（37％）和全因病死率（22％）。基于上述研究。具有除顫功能CRT適用于優化藥物治療的基礎上仍有臨床癥狀的紐約心臟病分級Ⅲ～Ⅳ級，LVEF＜35％和QRS波大于120ms的患者［10］。由于研究數據有限，CRT是否應用于CKD患者還沒有循證醫學的證據。大多數RCT研究沒有心力衰竭合并CKD患者的臨床數據。然而對于上述研究中的亞組分析顯示不管GFR水平如何，CRT的臨床獲益均相似。例如，在MIRACLE研究中，回顧性的將試驗對象根據eGFR分為A、B、C3組：≥90ml•min－1•（1．732）－1（A），60～89ml／min（B），和30～59ml／min（C）。研究結果顯示CRT可以改善3組心功能分級，增加LVEF，減少二尖瓣反流，還可以改善C組患者的活動能力和減少左心室質量指數。CRT明顯增加C組人群的eGFR水平，說明CRT可以改善心功能，間接改善腎功能［24］。

10優化透析方案

充分透析是透析患者控制容量超負荷和高血壓的有效策略。而控制飲食中鈉鹽攝入、使用低鈉透析液也同樣重要［3］。對于合并難治性心力衰竭的非ESRD患者，一些小樣本的研究已經證實超濾（通過血液透析或腹膜透析方式）能減輕容量超負荷，糾正低鈉血癥以及恢復機體對利尿劑的反應性［10］。對于ESRD合并心力衰竭的患者，透析的應用可能會通過減輕容量超負荷進而對心臟結構產生良好的效果。Ganda等［25］回顧性觀察41例合并進展性CKD及低LVEF的癥狀性心力衰竭患者，發現透析數月后盡管左心室收縮功能沒有顯著變化，但左心室質量指數有顯著的減少。同樣有研究發現腎透析能清除心力衰竭患者的炎癥細胞因子如白細胞介素－8、單核細胞趨化因子－1，進而提高心臟和血管的結構與功能。但是該方法的真正治療作用并不明確，因為這些因子的清除率很低，半衰期很短并能很快在血漿中再次出現，并且隨著可能有害物質的清除，一些有益的因子也被清除，而這些炎癥因子的來源并未受到影響。從另一方面來看，透析過程通常會伴隨著血流動力學不穩定及其導致的心肌缺血，這會造成“心肌頓抑”［26］。這些短時的變化隨著時間的延長會造成左心室部分區域的收縮功能永久性異常和心力衰竭［27］。避免大量超濾脫水［28］、通過應用生物反饋機制和低溫透析液，提高透析期間血流動力學穩定性可能會減少這些心肌頓抑事件的發生。應該盡量避免高流量的動靜脈內瘺，因為這會導致容量超負荷、高心排和離心性左心室肥厚。一些研究發現與傳統的每周3次透析比較，更頻繁的透析（如每日短時或夜間長時透析）能有更多的心血管獲益［28］。Charra等首先發現長時透析（每周3次，每次8小時）能有效降低容量超負荷和血壓。最新的RCT研究通過分別對比傳統透析與每周6次透析、每周6次夜間透析，證實頻繁透析可以有更多的心血管獲益。有證據證實，還有殘余腎功能保留的ESRD患者在透析治療的早期階段，腹膜透析比腎透析能更好地控制容量和血壓，這可能與大量尿液排泄以及持續緩慢的超濾相關。CKD合并心力衰竭患者的治療策略有很多不確定之處。有專家指出對于CKD合并心力衰竭的治療應遵循以下原則：①降低前后負荷以減輕左心室肥厚；②治療心肌缺血；③抑制神經體液系統，特別是RAAS系統的過度激活［28］。需要注意的是，指南提供的僅是治療原則，臨床醫師應該根據個體化原則制定診療措施。

作者：谷國強 崔煒 單位：河北醫科大學第二醫院 河北心腦血管病研究所 心內一科