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肝臟是機體中最大的實質器官，參與體內物質代謝和能量代謝。圍術期絕大多數藥物都要在肝臟進行生物轉化。肝移植無肝期，由于機體處于沒有肝臟的狀態，許多麻醉藥物的代謝必然受到不同程度的影響。傳統觀念認為在此階段須減少麻醉藥物的用量，防止麻醉藥蓄積。近年來研究發現，肝移植無肝期部分麻醉藥物，如丙泊酚、羅庫溴銨等的藥代動力學并未發生明顯變化。由此推測可能存在麻醉藥的肝外代謝途徑或肝外代謝途徑功能增強。

一、藥物在體內的代謝及影響因素

藥物進入機體后主要以兩種方式消除：一種是藥物直接以原型隨糞便、尿液或呼吸道排出體外；另一種是藥物在體內經代謝后，以代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。藥物的代謝，也稱生物轉化，是藥物從體內消除的主要方式之一。麻醉藥通常有數條代謝途徑，其目的是將脂溶性的、有活性而無法排出的藥物轉變成水溶性、滅活的物質，從而能通過腎臟或膽道排出體外。

藥物在體內的代謝主要有兩個步驟，分別為I、II相反應。I相反應包括氧化、還原、羥化和水解，主要通過細胞色素P450進行氧化或羥基化反應。其代謝產物可能活性已較小，也可能反應性較好甚至是有毒物質。通常I相反應代謝產物進入II相反應，即與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等結合或經甲基化、乙酰化后排出體外。咪達唑侖需進行I、II相反應代謝。另一些麻醉物則主要通過II相反應代謝，如嗎啡。

肝臟含有許多Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的酶，是藥物代謝的主要部位。隨著生物化學和分子生物學如蛋白質分離純化技術、免疫抗體標記及cDNA技術的發展和應用，越來越多的藥物代謝酶在肝外組織和器官中被發現。如I相反應的主要酶系CYP450及黃素單加氧酶（FMO）、過氧化酶系、環氧化物水合酶等；Ⅱ相反應的葡萄糖醛酸轉移酶、硫酸轉移酶、乙酰轉移酶、甲基轉移酶、氨基酸結合酶等。

同時由于對藥物代謝研究的不斷深入，人們發現藥物的代謝不僅僅發生于肝內，有些藥物如嗎啡、普奈洛爾、洛西泮等可在肝外組織中代謝；有些藥物如氨基比林、紅霉素、環磷酰胺和阿糖胞苷等在肝內及肝外均有代謝；而有些藥物的部分代謝過程僅在肝外的特定組織進行，如維生素D3的1位羥化僅于腎臟中進行。瑞芬太尼則主要被肝外的非特異性酯酶代謝。

參與藥物代謝的肝外組織包括血漿、皮膚、腦、肺、腎臟、腎上腺、胃腸道等，且肝外組織又因其各自的組織解剖及生理功能的不同而具有不同的代謝特點。肝外藥酶分布廣泛、含量少、可被誘導或抑制，并在多種生理及病理過程中起著重要的作用。肝外藥酶種類很多,但其中主要為CYP450酶、轉移酶和脫氫酶三大類。目前，在藥物肝外代謝研究中，主要研究的Ⅰ相代謝酶是CYP450酶，包括CYP1A1、CYP1B1、CYP2和CYP3A等。

同一種酶在不同動物之間和同種動物不同品系之間活性是有差異的。有作者發現，大鼠體內的酶活性較其他動物物種低25%，其中CYP450活性和NADPH細胞色素C還原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠體內的更低。這種不同種屬造成的差異，在肝外代謝中十分普遍，因此當分析比較動物實驗數據時，特別是將動物結果推論到人時必須十分慎重。

此外，有些肝外藥酶的活性還有顯著的個體差異。年齡對肝外代謝的影響也很普遍，其規律與大部分生理功能相一致，即嬰幼兒時期酶活性低下，隨發育逐步增強，至成年達到高峰，老年時再度下降。例如肺微粒體酶活性以及人和多種動物腎中UGTs活性都是如此。另有研究結果發現，性別對肝外代謝是有影響的。如雌性大鼠腎中組胺N甲基轉移酶的活性僅為雄性大鼠的一半，但在小鼠中則相反。

疾病對藥物的肝外代謝也有影響，例如腎功能不足時，腎中藥物的甘氨酸結合反應變慢，因此，當尿毒癥病人使用對氨基水楊酸時，藥物的半衰期延長。目前，在一些自身免疫性疾病中已發現CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A，CYP11A1，CYP17，CYP21和UGT是自身免疫性抗體的靶蛋白，由于這些靶蛋白受到自身抗體的攻擊，其活性受到影響，勢必會影響到對藥物在肝外組織中的代謝。

藥物、毒物和食物等多種外源性及內源性物質對肝外代謝均會產生一定的影響，主要表現為對肝外藥酶的誘導和抑制作用。如雌性大鼠饑餓72小時后，小腸中苯并芘羥化酶的活性下降為正常飲食的對照動物的75%；給雄性大鼠以無脂肪的飼料，則酶活性下降30%，而給予純化的精飼料，一天之后此酶活性幾乎消失。又如在飼料中加入10%魚肝油可誘導大鼠腸道環氧化物水化酶。多環烴類可誘導大鼠腎中UDPGT的活性和皮膚中的P450酶系。而苯巴比妥類、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌劑、3-甲基膽蒽類以及糖皮質激素、性激素、抗生素及維生素D3等也被發現是某些肝外藥酶的誘導劑和抑制劑。一些誘導劑和抑制劑還具有組織特異性，如中藥漢黃芩素能引起鼠腎內的芳烴羥化酶活性降低，卻能使肺內該酶的活性增加；而在顯著增加肺內的CYP1A的活性的同時，該化合物又抑制了肝、腎內UGT活性。

二、肝外代謝相關酶

（一）細胞色素P450酶

細胞色素P450酶是廣泛分布于動物、植物和微生物等不同生物體內的一類代謝酶。其主要組成的P450蛋白與CO的結合體在450nm處有特征光吸收峰而得名。P450蛋白具有種類的多樣性和底物的重疊性，這使得P450酶系可催化多種類型的反應，對許多外源性物質和內源性物質的代謝，起十分重要的作用。

目前人們已克隆出上百種P450亞型，由于其基因的多樣性，稱作P450基因超家族。1998年Guitton等從人體肝臟中分離出肝微粒體酶，通過實驗證實有多種P450亞型參與了丙泊酚的代謝，包括CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYP1A2，并指出CYP2C9至少參與了丙泊酚50%的氧化代謝，尤其是在較低的底物濃度時。CYP2C9在人體中主要分布于肝臟、腎臟和小腸，在兔和鼠中與其相應的蛋白質命名為CYP2C11，其與CYP2C9具有85%的同源性。CYP2C9基因含有9個外顯子和8個內含子，全長約為55kb。人CYP2C9基因比兔和鼠相應的同源基因要大得多，其內含子、外顯子連接處的結構與其他CYP2C9基因相似。CYP2C9的底物均為極性酸性物質，因此在生理性的pH環境中，這些底物主要以陰離子狀態存在。CYP2C9的探針藥物包括：甲苯磺丁脲、華發林、苯妥英和非甾體類抗炎藥。通過這些探藥對CYP2C9的特異性抑制作用，可以分析丙泊酚的代謝是否是否受到影響，從而判斷和評估CYP2C9對丙泊酚的作用。

Court等通過CYP的cDNA文庫，使用特異性抗體證明了CYP2B6也參與了丙泊酚的羥基化過程，雖然其作用與CYP2C9相比較弱，但是對于丙泊酚氧化的個體多樣性起了關鍵性作用。由于在肝臟、腎臟、小腸、肺臟和腦都有CYP2B6的基因表達，其分布范圍比CYP2C9要廣，據此Court.在異丙酚的肝外代謝中CYP2B6發揮了作用。

（二）二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）

二磷酸尿苷葡萄糖

醛酸轉移酶（UGT）是化合物進行Ⅱ相生物轉化時最重要的一種酶，它催化體內合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸（uridediphoshateglucuronicacid,UDPGA）脫去葡糖醛酸基從而與底物的功能基團結合，形成葡糖醛酸結合物，使低物極性增大，水溶性增強，易于從體內排除。UGT主要存在內質網膜上，尤其是在滑面內質網膜中活性最強，這種定位便于UGT與混合功能氧化酶反應產物的作用，便于Ⅰ相代謝與Ⅱ相代謝反應的偶聯。

傳統的觀點認為UGT催化的結合反應發生在Ⅰ相反應之后，需依靠Ⅰ相反應提供的一些功能基團來完成反應過程。而實際上，許多外源性物質已經具備功能基團，如那些含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團的物質，可同時直接進行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質。

UGT表達水平是通過即時的、組織特異性的和環境因素影響的調節方式進行的。飲食、性別、年齡、妊娠分娩、激素水平都可對UGT的活性產生影響。到現在為止一共分離純化了至少19種人類UGT同工酶，根據克隆的cDNA序列的相似性，Burchell將UGT超基因家族分為兩大家族，即：參加酚和膽紅素代謝的UGT1家族以及參與類固醇代謝的UGT2家族。人類UGT1基因位于染色體2q37處，由至少13種不同的外顯子1和4個共同的外顯子2-5組成。UGT亞族具有基因多態性，在使用該亞族催化的藥物進行治療時可能就會形成明顯的個體差異。

1988年Harding等通過實驗指出，UGT1A6對于一些諸如1-萘酚、4-硝基苯酚等簡單酚類的共軛作用具有底物特異性。1993年Ebner和Burchell在研究對UGT1家族的底物特異性時的研究發現，UGT1A8或UGT1A9在體外能夠葡醛酸化丙泊酚，并對比研究了UGT1A6和UGT1A9，UGT1A9與UGT1A6相比較，指出由于兩者對酚類都有較高的代謝率，因此皆歸屬于酚類UGT，UGT1A9比UGT1A6有更廣的酚類底物。Shelby等的研究表明在人體中，UGT1A6和UGT1A9主要分布在肝臟和胃腸道，UGT1A9在腎臟中也有表達；在大鼠體內沒有UGT1A9的表達，而UGT1A6存在于肝臟、腎臟、消化道、腦等幾乎所有組織器官中。多環芳烴（PAHS）可誘導UGT1A6和UGT1A9的表達，從而為研究UGT1A6和UGT1A9提供了一種有效手段。

（三）磺基轉移酶（轉磺酶，ST）

磺基轉移酶（轉磺酶，ST）催化各種內源物和外源物與3’-磷腺苷-5’-磷酸硫酸鹽（PAPS）相結合，形成硫酸化結合反應產物，導致其生物活性的下降以及其腎排除能力的提高。硫酸化作用對于酚類來說是一條重要的結合途徑。

ST是一個逐漸凸現出來的超基因家族，目前至少已識別出細胞液中的4種ST，即酚轉磺酶（PST）、雌激素轉磺酶（EST）、羥基類固醇轉磺酶（HSTT）和脫水表雄甾酮轉磺酶（DHEA-ST）。這些酶又可進一步分成亞族，在氨基酸順序上有60%相同。ST中存在氨基酸基序，他們在物種發展史上是保守的。這些簽名序列可能涉及與PAPS的結合。所有這些酶的cDNA和基因已被克隆，并且在染色體上的定位已經報道。

催化異丙酚的ST屬于PST，但是PST的專屬性不強，可催化范圍較廣的藥物和外源物，這說明PST催化異丙酚的硫酸化反應并不具有特異性。大多數的藥物和內源性化合物，能被葡醛酸化的也能被硫酸化，這就導致了底物在兩種代謝途徑中競爭。根據兩個反應的動力學特征，由于細胞中PAPS量少于UDPGA，所以硫酸化在低底物濃度下占主導作用，而葡醛酸結合在高底物濃度時占主導。

三、丙泊酚的肝外代謝

丙泊酚作為一種高親脂性的麻醉藥物，其代謝相當活躍。目前多數研究證實丙泊酚主要通過肝臟代謝，90%以上的藥物與肝內葡萄糖醛酸或硫酸結合，形成1′或4′-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚，主要從尿液中排出，游離態的母核藥物在尿液中的含量不到總量的0.3%。

朱益貧等研究小兒肝移植無肝期丙泊酚的藥代動力學特點表現，在肝移植的“無肝”狀態下，丙泊酚的藥代動力學未受到明顯的影響，同一患者誘導期和無肝期分別靜注丙泊酚2mgkg，所得T12、CL及V等藥代動力學參數及平均血藥濃度-時間曲線之間并無明顯差異，提示該藥存在明顯的肝外代謝。另外其清除率大于小兒肝血流量(1~1.3Lmin)。另外，在肝硬化病人中其機體總清除率以及在穩態時的表觀分布容積與正常肝功能者相比并無太大區別。據此也可推斷丙泊酚存在肝外代謝。目前人們對丙泊酚肝外代謝的研究主要集中在腎臟、肺臟、小腸和腦。

傳統的觀點認為UGT催化的結合反應發生在Ⅰ相反應之后，需要依賴Ⅰ相反應提供的功能基團來完成反應過程。而實際上，含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團的物質可以直接進行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A6(UGT1A6)能使丙泊酚葡醛酸化后經腎臟直接排出體外，是丙泊酚代謝的關鍵酶之一，肝臟中含量最多，機體的其他許多組織器官也有表達。

UGTs的表達水平是通過即時的、組織特異性的和環境因素影響的調節方式進行的。人種、性別、年齡甚至飲食都可對UGTs的活性產生影響。無肝狀態下機體的內環境發生復雜的變化，各種激素的分泌調節、酸堿電解質的平衡紊亂等因素，極可能對肝外組織器官的UGTlA6的表達與活性產生影響，從而影響異丙酚的代謝。有研究表明，大鼠無肝期肝外器官UGT1A6mRNA表達增強。大鼠無肝狀態下體內甲狀腺激素水平明顯增高。我們的研究證實，甲狀腺素T3對大鼠肝臟細胞UGT1A6基因表達有明顯的誘導作用。并且有證據顯示，在肝硬化、慢性活動性肝炎、急性肝衰竭、肝癌等患者中均出現甲狀腺素水平的明顯改變。

腎臟血流量占了心排量的25%，所有從尿液中排出的藥物必先經過腎臟處理。現已發現在腎臟中存在Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶，主要分布在近曲小管，腎臟在許多藥物的生物轉化中扮演了重要的角色。

人們通過顯微解剖、免疫組織化學及特異性抗體實驗等方法，均證實腎臟中含有UGT酶，進一步的研究發現，人體腎臟具有與丙泊酚代謝相關的UGT1A8和UGT1A9的表達，大鼠腎臟有UGT1A6的表達。Redegeld等研究了離體灌注大鼠腎臟對1-萘酚的葡醛酸化和硫酸化作用以及對這些共軛化合物的清除作用的實驗研究，明確的指出表明腎臟同肝臟一樣可以代謝酚類化合物，盡管它的代謝能力是有限的；在較低的血漿濃度時，腎臟對于酚類化合物的清除將發揮重要作用。Raoff通過實驗證實腎臟的葡醛酸化作用比人們想象的要強大得多，它的作用甚至超過了肝臟和小腸。

肺臟接收了幾乎全部的心輸出量，在共軛酚類化合物代謝方面具有很強的能力。Servin等曾研究有實驗證實離體大鼠肺臟對丙泊酚的具有清除作用，他指出丙泊酚在離體大鼠肺中可形成代謝化合物，肺臟代謝是丙泊酚的重要肝外清除途徑。肺組織含有與丙泊酚羥基化相關的P450酶以及葡醛酸化相關的UGT酶，能使丙泊酚形成相應的代謝化合物，隨血流到達腎臟，從尿液中排除。1999年，Kui

pers采用循環靛氰藥代動力學模型研究了羊肺臟對丙泊酚首過攝取與清除作用，從其研究結果中發現有近總量30%的丙泊酚在首次通過肺臟時被清除了，他明確地指出肺臟在丙泊酚的總體清除中發揮了重要作用，盡管它的潛在清除能力弱于肝臟，并進一步推測丙泊酚作為一種具有一定揮發性的物質，可能也能夠通過通氣從肺中排除，這是一種特殊的途徑，需要通過實驗進一步驗證。

許多口服藥物，其中包括酚類藥物能通過小腸進行代謝，而丙泊酚作為一種靜脈麻醉藥物是否也能在小腸代謝目前并不十分確定。Raoff曾選擇12位肝硬化手術病人作為研究對象，靜脈注射丙泊酚后分別在橈動脈和門靜脈處抽取血液測定血藥濃度，發現其中7位患者橈動脈的血藥濃度高于門靜脈；由于不能明確證實小腸對丙泊酚的代謝，他進一步進行了體外實驗，證明在小腸微粒體內可以形成葡醛酸化丙泊酚，于是推測腸對丙泊酚的肝外葡醛酸化可能發揮了一定作用。若能對腸段進行離體灌注丙泊酚實驗，則可能對丙泊酚的腸代謝得出確切結論，但目前尚未見相關文獻報道。

關于腦是否能代謝丙泊酚存在一些爭議。Lubrook和Upton以10mg/min的緩慢速率通過靜脈給羊注射丙泊酚45min，觀察丙泊酚腦攝取和洗脫的整個藥代動力學變化，應用質量平衡法則計算各時間點腦濃度變化。在整個實驗中經動脈進入腦的丙泊酚平均總量2523mg，經矢狀竇離開腦的丙泊酚平均總量2332mg，兩者比較無統計學差異，認為丙泊酚在腦中未發生代謝。有學者研究了恒速輸注丙泊酚時人腦的攝取情況，認為人腦對丙泊酚基本無代謝或代謝很少。另有學者選擇在丙泊酚麻醉下行開顱術的患者，在抽取腦組織樣本的同時抽取動脈和頸內靜脈血樣，用PCR法測定微粒體和線粒體中UGT1A6及CYP1A1的mRNA的表達水平，用高效液相色譜和氣相色譜法測定動脈血及頸內靜脈血中丙泊酚-葡萄糖醛酸結合物的含量，結果顯示UGT1A6mRNA主要表達于微粒體，CYP1A1mRNA主要表達于線粒體，頸內靜脈血丙泊酚濃度顯著低于動脈血，丙泊酚-葡萄糖醛酸結合物濃度顯著高于動脈血，于是認為腦組織是參與丙泊酚肝外代謝的重要器官，代謝位于腦內微粒體和線粒體中。

丙泊酚不僅在肝臟代謝，而且存在較強的肝外代謝，該代謝特征與丙泊酚代謝相關的各藥酶在體內的表達與分布有關。這提示在使用丙泊酚實施麻醉、鎮靜時，不必過于考慮肝功能障礙對丙泊酚代謝的影響。但新的研究表明，丙泊酚持續輸注在肝移植無肝期，其血藥濃度升高，說明丙泊酚的肝外代謝并不能完全替代肝臟代謝。

最近我們選擇大鼠為實驗動物，夾閉大鼠肝門，模擬肝移植過程中的無肝期，在無肝期前后分別以10mg/kg的劑量通過右側頸深靜脈注射，采用RP-HPLC分析兩種狀態下丙泊酚血藥濃度的變化，結果顯示在“無肝”狀態下，丙泊酚血藥濃度隨時間的推移而不斷下降，與無肝期前丙泊酚血藥濃度的變化趨勢相一致，其藥代動力學參數中分布半衰期(T1/2α)、消除半衰期(T1/2β)與表觀分布容積(Vd)三者無明顯變化，而藥－時曲線下面積（AUC）明顯增大，清除率（CL）減少非常顯著。無肝狀態下，丙泊酚CL明顯下降，說明肝臟在異丙酚的清除過程中起重要作用，但同時T1/2β并未發生明顯改變，這不僅反映了丙泊酚確實存在肝外代謝，而且據此推測無肝期丙泊酚的肝外代謝代償性增強。

四、羅庫溴銨的肝外代謝

肌松藥的藥代動力學一般屬開放二室模型。開始時血藥濃度迅速降低，由于肌松藥分布于血液、細胞外液以及與神經肌肉接頭的受體相結合所造成，即分布相。然后血藥濃度緩慢降低，由于藥物在體內排泄、代謝以及被神經肌肉接頭部分再攝取所造成，即消除相。

嚴重肝臟病變病人影響藥物代謝動力學特性的主要因素是中央室容積、表觀分布容積的增加，以及藥物消除分布的改變。門脈高壓、低蛋白血癥和水鈉潴留使病人細胞外液增加，可能是表觀分布容積變大的原因。產生的結果是起效減慢、消除時間延長。如泮庫溴銨的表觀分布容積增加了50%，血漿清除率則減少22%，使藥物起效的首量增加，而恢復延遲。同樣，羅庫溴銨的起效和恢復也受到影響，盡管其消除半衰期的改變不明顯。對于維庫溴銨，在肝炎、酒精性或膽汁淤積所致肝硬化病人，其表觀分布容積不變，起效時間不受影響，但其消除和恢復時間均顯著延長。

即使藥物的代謝特性沒有改變，肝功能衰竭所致的過度消耗、酸堿失衡、水電解質紊亂、低溫以及圍術期麻醉藥物的使用，均可能使肌松藥的藥效學產生改變。如負氮平衡、低鈉血癥使病人肌肉無力，對肌松藥敏感性增加。血漿pH的改變可影響肌松藥強度和時效。低溫本身可產生部分神經肌肉阻滯。吸入麻醉藥可加強非去極化肌松作用，并且呈劑量依賴性。

作為常規應用于手術麻醉過程中的肌松藥，有些主要經過肝臟消除和代謝，并且其臨床效應容易通過肌松監測所獲知，故被認為有可能成為評價肌移植術后功能狀態的指標。最早Pittet等人通過動物實驗發現，無肝期的維庫溴銨輸注需求量明顯少于移植前和新肝灌注后。Lukin及其同事也發現肝移植后早期若需維持肌松效果恒定，持續輸注維庫溴銨的需要量回升，肌松恢復時間和肝功能恢復相關。

羅庫溴銨是起效最快的非去極化肌松藥，其2ED95的劑量插管要比維庫溴銨快1倍。主要依靠肝臟消除，其次經腎臟消除。由于其起效快，心血管反應弱，為中效肌松藥，代謝產物無活性，被認為可用于肝移植病人的誘導插管和肌松維持。

羅庫溴銨的藥代動力學特征符合三室開放模型，在正常人體80％以上通過肝臟原型排泄，僅有9％左右通過腎臟排泄，只有極少一部分（可以忽略的）經過肝臟代謝成17-羥羅庫溴胺經過膽道排泄。現有文獻報道雖然羅庫溴胺主要通過肝臟代謝然而在無肝期羅庫溴胺的血漿清除率無明顯下降，血藥濃度也無明顯變化。提示在無肝期其肝外代謝增強但機制尚不清楚。并且當肝移植手術進入無肝期時，由于羅庫溴胺主要通過肝臟排泄，從理論上說在無肝期時其代謝將受到明顯的影響，在麻醉維持過程中應該大大減少用量，但是相關研究表明在肝移植無肝期時其用藥量僅減少10%-20%，兩者并不符合，故推測其肝外代謝途徑增強了。

羅庫溴胺在體內是以陽離子形式存在是一種典型的大的有機陽離子，據文獻報道這正是OATPs/Oatps超家族的典型底物之一。尤其是OATP-A/Oatp1、Oatp2、Oatp3等幾個亞家族對羅庫溴胺的特異性及親和力較高。OATPs/Oatps細胞膜轉運超家族——有機陰離子轉運多肽超家族（OrganAnionTransportPolypeptidessuperfamily），其主要分布于與藥物代謝密切相關的組織器官如：肝臟、腎臟、小腸、血腦屏障等處，能轉運大量的化學結構不同的底物。進入無肝期后羅庫溴銨的血漿清除率及血藥濃度并無明顯變化，但是這時羅庫溴銨代謝的主要場所肝臟已經不存在了，根據OATPs/Oatps超家族的分布特點，對底物的特異性、親和力；及羅庫溴銨主要通過oatp進入細胞內進行代謝，推測肝外組織器官的oatp對羅庫溴銨的轉運增強。這種作用可能是通過細胞膜上轉運蛋白數目的增加或者（和）功能加強

來實現的。

最近，我們通過檢測羅庫溴銨無肝期的藥效動力學，腎臟的轉運蛋白oatp-3及其基因表達的變化，觀察無肝狀態下羅庫溴銨的代謝變化。結果發現：結扎肝門以后T1恢復到25%的時間是正常的1.37±0.47倍，恢復到50%的時間是正常的1.42±0.48倍，恢復到75%的時間是正常的1.48±0.51倍，恢復到90%的時間是正常的1.44±0.47倍。說明羅庫溴銨在結扎肝門以后其代謝受到一定的影響，但與羅庫溴銨通過肝臟排泄的比例不相符合。然而另一種肌松藥維庫溴銨在結扎肝門以后其代謝受到了嚴重的影響，表現在結扎肝門以后大鼠的神經肌肉功能幾乎不能恢復。提示與維庫溴銨不同，羅庫溴銨可能存在肝外代謝。黃文起等研究發現維庫溴銨在肝移植術中應用表現為具有蓄積現象,建議在肌松監測下應用。新肝期肌松恢復個體差異大，可能與移植肝功能恢復情況有關。

與此同時，大鼠腎臟與羅庫溴銨代謝相關的細胞膜轉運蛋白oatp-3mRNA及蛋白表達量均升高。究竟是什么因素促使oatp-3在無肝期的表達增多尚不清楚。BeeryE等報道受促腎上腺皮質激素預處理的大鼠的oatp-3表達增強，相對應的在切除垂體的大鼠oatp-3的表達明顯減少。

五、芬太尼的肝外代謝

阿片類麻醉性鎮痛藥芬太尼，由于其起效快、鎮痛強度大、對心血管系統影響較小等特性，廣泛用于全身麻醉的誘導和維持，也是肝移植手術的常用的麻醉性鎮痛藥。肝臟是芬太尼代謝的主要器官。最近，我們以大鼠為實驗對象，夾閉肝門模擬肝移植無肝期狀態，檢測地塞米松處理前后無肝期芬太尼的血藥濃度，結果發現，單次劑量芬太尼注射后，無肝期組較對照組和地塞米松處理無肝期組芬太尼血藥濃度曲線下降速度明顯放緩，無肝期組芬太尼消除半衰期較對照組、地塞米松處理無肝期組明顯延長，對照組芬太尼消除半衰期與地塞米松處理無肝期組無顯著性差異。地塞米松作為CYP3A1/2的強誘導劑失去肝臟清除的情況下，其對芬太尼代謝的作用可能是通過增強小腸等器官和組織的CYP3A1/2酶活性，從而加速了芬太尼在體內的清除，但這還需進一步的實驗證實。

提示在肝功能極差或者無肝狀態，芬太尼代謝會減慢，臨床用藥應適當減量，但在大劑量使用地塞米松等糖皮質激素時，可以促進其降解，減少芬太尼可能出現的蓄積。

綜上所述，肝移植圍術期麻醉藥物的代謝特點各不相同，由于存在肝外代謝途徑，其代謝過程更加復雜，需進一步深入研究。新晨