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《中國獸醫學報》2014年第七期

1玉米赤霉烯酮對動物機體免疫抑制作用

1．1ZEA對細胞免疫的影響動物細胞免疫主要通過T細胞及其亞群所介導，ZEA能引起T淋巴細胞及其亞群活性下降，增殖受抑制，同時也降低了巨噬細胞的吞噬作用，使機體細胞免疫受到抑制。李國熊等［12］將高質量濃度ZEA（40mg／kg）灌胃Balb／c小鼠后發現T淋巴細胞的CD3＋、CD4＋、CD8＋和NK細胞（天然殺傷細胞）數量均顯著下降。Pestka等［13］以ZEA（1．5mg／kgb．w．／day）污染的飼料飼喂B6C3F1小鼠連續2周，發現其對李斯特桿菌的抵抗力變低，這是由于宿主對李斯特桿菌的抵抗力是由T細胞介導產生，ZEA抑制了外周血淋巴細胞的增殖。同時ZEA對動物機體的細胞免疫與其劑量密切相關，研究發現低劑量的ZEA對機體免疫機能有一定的促進作用，而高劑量ZEA則會抑制免疫功能。趙虎等［14］發現當在仔豬基礎日糧中添加ZEA（3mg／kg），仔豬血清中總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）和白球比（A／G）幾項血液指標均無明顯影響，且仔豬的胸腺指數與脾臟指數顯著提高，說明低質量濃度的ZEA刺激了仔豬免疫功能的提高。報道稱，當ZEA高于5mg／kg時，導致交配后母豬的下丘腦促性腺激素釋放激素分泌失調，對免疫功能產生間接影響，且當ZEA濃度較高時（0．5μmol／L），導致牛淋巴細胞染色體斷裂，生存能力下降。

1．2ZEA對免疫器官的損傷研究普遍認為由于免疫細胞中大多存在雌激素受體，免疫器官是雌激素分泌失調時的潛在靶器官［15］，這可能也是ZEA免疫毒性的一個重要原因。Girish等［16］觀察到高劑量ZEA（40mg／kgBW）顯著降低小鼠脾臟淋細胞數，導致脾細胞腫脹、脾臟壞死灶、白髓萎縮和紅髓腫脹，誘導免疫系統損傷。雄性老鼠連續6d腹腔注射ZEA（25mg／kg）導致胸腺重量顯著降低且出現萎縮，同時出現肝細胞腫脹和肝的淋巴細胞侵潤，導致肝功能下降，可能肝臟的蛋白合成作用如總蛋白、白蛋白、球蛋白等受阻，間接也對機體的免疫功能產生負面影響［17］。

2嘔吐毒素對動物機體免疫抑制作用

don不僅能導致動物嘔吐、腹瀉、食欲下降之外，還有致癌、免疫抑制、細胞毒性、細胞凋亡等毒害作用。近年來，學者們對于DON的免疫抑制越來越關注，免疫系統是DON和其他單端孢霉菌毒素的中央靶向系統，且單端孢霉烯族毒素可以破壞白細胞血球中的信號傳遞從而上調或下調免疫功能，由此可見，DON對免疫的影響是其對機體的重要毒性之一。DON對于機體免疫的影響與劑量和暴露頻率相關，低劑量刺激免疫功能，但隨著劑量的增加，白細胞凋亡隨之而來，導致免疫抑制［18］。

2．1嘔吐毒素對體液免疫的影響DON對體液免疫的影響較為復雜，其影響主要表現為引起細胞因子、趨化因子等失調，其中免疫球蛋白的調節異常是試驗中對體液免疫功能狀態評價的重要指標之一，且DON對體液免疫的影響與其劑量有密切關系。Azcona－Olivera等［19］研究發現在ConA刺激下，DON（100和250μg／L）對小鼠脾臟CD4＋T細胞IL－2、IL－4和IL－5分泌具有促進作用，而較高劑量的DON（500和1000μg／LL）可抑制LPS誘導的RAW264．7巨噬細胞株分泌IL－6。Pestka等［20］認為低劑量的DON曝露刺激細胞因子，趨化因子和炎癥基因轉錄和表達的上調，產生免疫刺激作用，而高劑量DON促進白細胞凋亡同時伴隨免疫抑制。細胞凋亡試驗小白鼠初始攝入自然條件下被鐮刀菌毒素污染的飼料后由于IgA調節異常引起體內、體外的細胞因子（如免疫球蛋白、補體等）和趨化因子（如IL－8、MCP－1等）表達量增加，表現為體液免疫的刺激作用。Pestka以DON（25ppm）污染的飼料飼喂小白鼠后發現起血清中IgA和IgG均升高，可能是由于它刺激了巨噬細胞產生細胞因子的能力和T細胞的介導能力，同時低劑量的DON刺激了IgA分泌細胞產生更多IgA，但當染毒劑量高于58ppm時，IgA呈現顯著的下降趨勢。但低濃度的DON引起上述免疫指標的上升并不意味著機體免疫能力的增強。Li等［21］發現低劑量DON引起的IgA的上調并沒有增加機體對腸道和肺部感染的抵抗力，反而增加了機體對濾過性毒菌引起的感染的敏感性。低劑量DON所引起的免疫球蛋白和相關細胞因子表達上調與免疫力調節間的相關性只有上述1例研究報道，有待于進一步研究。DON對體液免疫的影響與動物暴露于毒素中的時間也有密切關系，豬單劑量急性DON（5．7mg／kg）中毒試驗中發現，豬血清中的IgA沒有明顯變化，IgG和IgM顯著增加，而在慢性低劑量DON毒性試驗中，IgM和IgG均顯著下降，IgA呈顯著上升趨勢［22］。說明長期染毒DON使得機體體液免疫功能受到影響，而IgA含量上升可能是毒素的毒性作用造成了IgA在腎臟中沉積，這與人的IgA腎病模型類似。

2．2嘔吐毒素對細胞免疫的影響DON對細胞免疫的影響主要是抑制了T淋巴細胞的增殖，促進T淋巴細胞的凋亡，誘導T淋巴細胞亞群的凋亡，同時使T細胞及亞群的細胞因子分泌異常，抑制淋巴細胞的增殖、吞噬作用和巨噬細胞的殺菌作用。王亞超等［23］試驗證明，在雞脾淋巴細胞培養中添加DON（3．2、12．5和50mg／L）后，Thl細胞和Th2細胞的相關細胞因子IL－2、IFN－γ、IL－4和IL－10等平衡失調，淋巴細胞的凋亡率、壞死率顯著高于對照組，且染毒后脾淋巴細胞內的SOD、GSH－PX、CAT等抗氧化酶均顯著下降，對細胞產生毒性，造成了細胞免疫功能的損害。T淋巴細胞是機體細胞免疫的重要參與者，小鼠口服DON（25mg／kg）24h后，DON選擇性的使抑制免疫的基因（抑制線粒體、核糖體或者蛋白質合成的基因）高度表達，抑制了T細胞增殖，從而抑制了細胞免疫。

2．3DON對免疫器官的損傷DON對免疫器官的影響主要是傷害了包括淋巴結，脾臟，胸腺等組織，導致了免疫抑制，循環血液中白細胞數量減少，降低了機體對于病原體的抵抗能力，抑制了機體對于抗原的應答反應［24］。DON能誘導小鼠胸腺，脾，小腸粘膜集合淋巴結T淋巴細胞、B淋巴細胞和IgA＋細胞產生凋亡，從而影響機體的抵抗力；導致嚙齒動物的Peyer氏斑，胸腺和骨髓中的細胞凋亡，從而損傷免疫器官，致免疫失調；誘使肉雞的法氏囊，脾臟，肝臟均發生輕度變性，對免疫產生一定影響；家兔接觸DON后病理切片顯示肝細胞明顯腫脹，胞質內大量空泡，脾血竇擴張充血，脾小體和脾索內有炎性細胞浸潤，長期暴露于DON使得家兔包括肝臟和脾臟在內的多個臟器產生嚴重病變，導致免疫功能受損［25。

3玉米赤霉烯酮和嘔吐毒素的毒性互作效應

飼料原料受多種霉菌毒素混合污染的幾率較高，主要原因是一種霉菌生長可能會同時產生多種毒素。飼料原料受鐮刀菌污染較為常見，而鐮刀菌產生的毒素以zea和DON同時出現的概率很高。尤其小麥，黑麥和玉米最易受到ZEA和DON的同時污染。且由于它們均在谷物收獲之前形成，而產品加工時又不易除去，故對畜牧業危害非常嚴重［27］。目前關于ZEA和DON聯合毒性作用的研究較少，主要集中在聯合毒素對免疫細胞、免疫器官和妊娠動物的影響。研究發現，DON和ZEA的聯合作用可明顯降低小鼠淋巴細胞的增殖，并且與劑量呈依賴性相關，二者具有加性效應，同時，ZEA可顯著降低同時給予DON對小鼠遲發性超敏反應的抑制效應。Levkut等［4］在禽類毒素聯合試驗中發現無論是高濃度還是低濃度毒素聯合均不影響外周血中白細胞數量，但其吞噬能力受到顯著的抑制，聯合毒素對外周血淋巴細胞亞群CD4＋、CD8＋和CD44＋等數量無顯著影響影響，但血液中淋巴細胞亞群CD3＋的數量顯著下降，在試驗中僅飼喂含有3mg／kgDON的飼料時，并未發現白細胞吞噬能力受到明顯影響，這些結果表明在DON和ZEA對白細胞的吞噬功能的影響可能存在協同效應。王亞超等［23］的研究表明ZEA和DON的聯合作用增加了雞脾臟淋巴細胞培養上清液中IL－1RI、IL－6、IL－10、IFN－γ蛋白的含量，而降低了雞脾臟淋巴細胞培養上清液中IL－1β、IL－2、IL－4、IL－12β蛋白的含量，且聯合作用對這些蛋白的影響均大于ZEA和DON單獨影響的總和，表現為加性效應。肉牛試驗中日糧中添加DON（10．27mg／kg）和ZEA（1．84mg／kg）時，血清IgA沒有顯著差異但IgG含量明顯降低，脾臟指數、白細胞數和淋巴細胞數均無明顯差異［28］。雖然以往有許多研究證明DON和ZEA分別都有使血液中B淋巴細胞和T淋巴細胞減少的研究，但它們的聯合作用效果以及機理仍沒有獲得很好的解釋。

4總結

鐮刀菌污染谷物的現象非常普遍，ZEA和DON對動物機體免疫功能產生了負面影響，主要是通過破壞先天性免疫屏障，損傷免疫器官和免疫細胞引起。同時，毒素對機體和細胞的氧化損傷，血液毒性，基因毒性等均間接降低了機體的免疫功能。關于毒素間的互作效應研究還有待加強，特別要更全面了解毒素聯合作用后對于機體生理、生化指標的影響，以及從體液免疫和細胞免疫的方向進一步研究毒素聯合后對于動物機體免疫功能的抑制作用與單一毒素作用的區別。

作者：周銳鄧俊良任志華王亞超左之才崔恒敏單位：四川農業大學動物醫學院動物疫病與人類健康重點實驗室環境公害與動物疾病四川省高校重點實驗室西南科技大學生物工程與生命學院